L'épilepsie

L’ICM vous informe sur les recherches conduites au sein de l’Institut et sur les espoirs qu’elle projette pour lutter contre cette pathologie neurologique.
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Les travaux de recherche de l’ICM se caractérisent par leur multidisciplinarité, grâce à une complémentarité entre les thématiques des différentes équipes et par un caractère translationnel, intégrant les investigations de la recherche fondamentale à la clinique, au plus près des malades.

Toutes ces particularités font la richesse et la force de cet institut pour avancer plus vite vers de nouveaux traitements efficaces.

Le point sur l’épilepsie

La prévalence et les chiffres clés :

L’épilepsie est la maladie neurologique la plus fréquente après la migraine. On estime qu’elle touche 0,5% à 1% de la population mondiale, soit 50 millions de personnes dans le monde. On estime à environ 430 000 personnes touchées en France avec 33 000 nouveaux cas chaque année. C’est une maladie qui touche tous les âges, avec une fréquence plus élevée chez les enfants et les sujets âgés. Dans 75 % des cas, la maladie s’est installée avant 18 ans. L’épilepsie confère 2 à 3 fois plus de risque de décès prématuré par rapport au reste de la population. Elle peut se manifester par une seule crise ou par des crises tout au long de la vie. Le retentissement social et familial de cette maladie est considérable.

Les types d’épilepsie :

Sur le plan physiopathologique, cette maladie se définit par la survenue récurrente de crises d’épilepsie, chaque crise étant le reflet d’une activité synchrone et excessive d’un groupe de neurones. Ces crises peuvent être localisées – on parle alors d’épilepsie focale ou partielle qui représentent 70% des épilepsies – ou généralisées à tout le cortex cérébral. L’épilepsie peut naître de n’importe quelle région du cortex cérébral, en conséquence, il existe une grande variabilité des symptômes épileptiques car ils sont étroitement liés à la localisation des neurones qui s’activent de façon anormale. On parle donc d’épilepsies au pluriel.

Les causes de l’épilepsie :

Les causes des épilepsies sont très variées. Elles peuvent être distinguées en deux grands groupes. Il y a d’une part les épilepsies métaboliques et structurelles, aussi dites symptomatiques, dues à une lésion suite à des déficits ou à des perturbations du métabolisme, à une tumeur, à une infection, à des troubles vasculaires du système nerveux central, ou encore à des anomalies de l’organisation cérébrale et en particulier à la désorganisation du cortex cérébral. Et il y a d’autre part les épilepsies correspondant à un dysfonctionnement du cerveau sans lésion structurelle qui sont souvent liées à des facteurs génétiques, on parle alors d’épilepsies idiopathiques. Ce sont les épilepsies “généralisées génétiques“, comprenant deux sous-groupes : les épilepsies héréditaires dites monogéniques – avec une mutation dans un seul gène majeur – qui sont plutôt rares et que l’on retrouve dans les formes familiales ; et les épilepsies communes pour lesquelles ce sont plusieurs mutations dans plusieurs gènes en association avec l’environnement qui sont impliqués et qui présentent une prédisposition génétique d’environ 30% à 40% des épilepsies.

Les solutions actuelles et leurs limites :

Les cliniciens disposent de nombreux médicaments mais aucun n’est aujourd’hui curatif. Les médicaments antiépileptiques visent à empêcher les crises en diminuant l’excitabilité neuronale. Dans 30 % des cas, les malades ne répondent pas de manière totale ou satisfaisante au traitement médicamenteux, on parle de pharmaco-résistance. D’où l’intérêt de mieux comprendre cette pathologie pour trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Les alternatives actuelles à ces formes pharmaco-résistantes sont principalement le traitement chirurgical pour retirer la région épileptogène, quand elle peut être enlevée sans séquelle neurologique majeure, ou, si contre-indication de la première, d’autres techniques chirurgicales palliatives fondées sur la stimulation électrique cérébrale ou périphérique. De nouvelles méthodes radiochirurgicales sont également en cours de développement.

Une meilleure compréhension de l’épilepsie est un besoin majeur pour trouver de nouvelles solutions préventives, curatives et moins invasives pour les patients. Et la recherche de l’ICM qui œuvre dans ce sens a besoin de votre soutien et de vos dons.

Les avancées de l’ICM

La recherche sur le plan génétique

Le Dr Stéphanie Baulac (neurogénéticienne et directrice de recherche INSERM) et le Pr. Éric Le Guern (responsable du laboratoire de neurogénétique à l’hôpital Pitié-Salpêtrière, Professeur de génétique médicale à la faculté Pierre et Marie Curie) codirigent l’équipe “Génétique et Physiopathologie des épilepsies familiales” au sein de l’ICM. Cette équipe s’intéresse aux aspects génétiques et physiopathologiques des formes – idiopathiques – familiales d’épilepsies et à l’élucidation de leurs bases moléculaires. Les chercheurs de cette équipe étudient les formes héréditaires des épilepsies en travaillant à deux niveaux complémentaires : l’identification des gènes et des mutations impliqués dans cette pathologie et la détermination de la fonction des protéines produites par ces gènes et leur rôle dans l’épilepsie par des études fonctionnelles.
Le Dr Stéphanie Baulac et le Pr. Éric Le Guern nous présentent leurs travaux de recherche et les espoirs qu’ils suscitent.

Comprendre la maladie sur le plan électrophysiologique et moléculaire

Le Dr Richard Miles, directeur de recherches au CNRS, dirige l’équipe “Cortex et Épilepsie” au sein de l’ICM. Cette équipe travaille plus particulièrement sur les épilepsies partielles dont le foyer est situé dans le lobe temporal au niveau de l’hippocampe. Ils cherchent à comprendre les perturbations, électrophysiologiques, anatomiques et moléculaires, qui sont à l’origine des activités pathologiquement synchrones que sont les épilepsies. Le Dr Richard Miles nous parle des travaux actuellement menées au sein de son équipe qui cherchent à comprendre les liaisons connues, mais peu comprises, entre l’inflammation et les épilepsies.

« Dans l’équipe nous nous intéressons tout particulièrement à l’”homéostasie” – c’est-à-dire l’équilibre en termes physiologiques, moléculaires et autres – et à la compréhension de sa perturbation avant et pendant les crises épileptiques. L’homéostasie ionique des cellules nerveuses, particulièrement celle de l’ion chlore dont la perturbation peut abolir l’inhibition entre neurones, a été mise en cause dans certains syndromes d’épilepsie.

Existe-t-il une liaison entre cette signalisation inhibitrice, qui sert à contrôler l’excitabilité du cerveau, et les réactions immunitaires et inflammatoires cérébrales constatées pour de nombreuses maladies neurologiques ? Les réactions inflammatoires sont déclenchées en fonction des lésions impliquant une mort neuronale. Le profil de cette mort neuronale – la sclérose hippocampique – est très stéréotypé pour les épilepsies partielles du lobe temporal. Il est associé avec une prolifération et activation des cellules immunitaires locales – les cellules microgliales et astrocytaires – qui viennent faire le ménage au niveau du site lésé.
Or notre hypothèse est que les processus inflammatoires eux-mêmes pourraient contribuer à produire un cerveau épileptique. Il existe des précédents dans le domaine de la douleur spinale persistante induite par l’endommagement des nerfs afférents à la moelle. En fait les cellules microgliales, en libérant un facteur lié à l’inflammation, induisent une cascade de changements dans ces neurones, avec pour conséquence une perturbation de l’homéostasie ionique et la suppression de l’inhibition spinale. Nous aimerions tester si de tels phénomènes, avec le même défaut de l’inhibition neuronale, sont mis en jeu dans le lobe temporal des patients épileptiques. Concrètement nous tentons d’explorer l’état des cellules immunitaires dans le tissu du lobe temporal en provenance des patients épileptiques à l’aide de techniques moléculaires, physiologiques et anatomiques. L’exploration de leur influence sur les neurones avant et même pendant les crises nous permettra de définir le rôle que peut avoir l’inflammation dans le contrôle de l’homéostasie neuronale et dans le déclenchement de crises épileptiques.

Nous réalisons une très grande partie de ces travaux sur des échantillons de cerveau issus des opérations chirurgicales thérapeutiques de patients épileptiques. Nous sommes actuellement capables de maintenir les tranches de tissus cérébral en vie, en culture, sur plusieurs semaines afin d’étudier leur physiologie, leur anatomie et leur biologie moléculaire. Et pour cela, travailler à l’ICM et au cœur du site de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière en interaction avec les médecins et les chirurgiens qui prennent en charge l’épilepsie, est pour nous une plus-value essentielle. Sans cette proximité et sans le soin que les chirurgiens accordent aux tissus qu’ils nous confient, notre travail ne pourrait pas être accompli. »

La recherche translationnelle réciproque et l’épilepsie en « temps réel »

Neurophysiologiste, le Professeur Stéphane Charpier dirige l’équipe “Dynamique des réseaux et excitabilité cellulaire” au sein de l’ICM. Son équipe utilise l’électrophysiologie pour étudier l’activité électrique du cerveau à toutes les échelles et en temps réel : de l’activité électrique (EEG) de surface à l’activité intracellulaire du neurone individuel. En interaction étroite avec les services de neurologie clinique, cette équipe explore aussi bien les épilepsies partielles (focales) que généralisées, notamment l’épilepsie-absence de l’enfant. Le Pr. Stéphane Charpier nous parle de son équipe et des recherches qu’elle mène.

« L’équipe que je dirige à l’ICM a pour particularité sa multidisciplinarité combinée à une approche translationnelle. Ainsi, nous avons parmi nous à la fois des cliniciens, des neurophysiologistes et des mathématiciens dont la spécialité est l’étude des dynamiques des réseaux neuronaux. La recherche que nous menons est donc à la fois “translationnelle” et “réciproque” : c’est-à-dire que nous allons de la recherche fondamentale à la clinique et réciproquement. Grace à nos méthodologies complémentaires, nous faisons des allers-retours permanents entre la maladie chez les patients et les préparations animales (en particulier des lignées de rongeurs épileptiques qui présentent une très forte homologie avec la pathologie humaine), ce qui nous permet d’accroître notre compréhension des mécanismes physiopathologiques des épilepsies et d’apporter des réponses rapides et mieux adaptées aux patients. Une particularité de notre recherche repose sur le fait que nous enregistrons les activités électriques cérébrales en dehors, juste avant et pendant les crises d’épilepsie, dans des conditions “naturelles” de survenues, in vivo et en temps réel. Ces recherches réalisées chez l’homme et l’animal, à l’aide de macro- et micro-électrodes intracérébrales implantées au niveau de la zone épileptique, permettent donc de préciser la « construction » des crises dans le cerveau, du neurone individuel aux réseaux à grande échelle. Avec le Pr Vincent Navarro, neurologue, et le Dr Michel Le Van Quyen qui font partie de notre équipe, nos efforts actuels visent à définir un profil d’activité neuronale représentant un “marqueur électrique” signant la survenue imminente d’une crise épileptique. Ainsi, nous avons montré que des oscillations à haute-fréquence dans l’activité des réseaux et des neurones seraient un signe précurseur des crises. Nos recherches actuelles tendent à déterminer si cette signature électrique est contingente des crises ou si elle joue un rôle déterminant dans le processus de déclenchement des paroxysmes (processus ictogénique). Si tel est le cas, ces phénomènes “pré-critiques” permettraient d’anticiper la survenue des crises et d’envisager la mise au point d’un “système d’alerte” en temps réel pour le malade. Dans le cadre de cette recherche, notre équipe collabore avec la startup BioSerenity incubée au sein de l’iPEPS de l’ICM pour le développement de son vêtement intelligent – le Neuronaute – qui permet de suivre les patients épileptiques à distance.

Un autre aspect de nos recherches, avec le Dr Séverine Mahon et Mark Williams, est de comprendre les mécanismes par lesquels certaines crises épileptiques affectent les processus conscients. Une telle situation survient notamment au cours des “épilepsies-absences” de l’enfant qui se traduisent essentiellement par une perte de contact du sujet, souvent totale, avec son environnement. Nos deux découvertes majeures concernant cette épilepsie sont, d’une part que les crises sont déclenchées à partir d’une région spécifique du cortex cérébral et au sein d’une population particulière de neurones que nous avons maintenant bien identifiées et, d’autre part, que la crise ne bloque pas l’intégration des informations sensorielles dans le cortex cérébral correspondant. La perte de perception consciente au cours de la crise d’absence semble donc avoir une origine plus “complexe” que nous sommes en train d’élucider.

En comprenant les mécanismes physiopathologiques des épilepsies nous espérons mettre au point des traitements plus ciblés et spécifiques des différents types d’épilepsies mais aussi agir directement sur les disfonctionnements cérébraux affectant au cours des crises l’état de conscience des malades. »

La recherche clinique sur l’épilepsie

Le Pr. Sophie Dupont, neurologue, chef du Service Épileptologie et de réadaptation neurologique au sein de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, est membre de deux équipes de recherche de l’ICM – l’équipe “Cortex et Épilepsie” dirigée par le Dr Richard Miles et l’équipe “ARAMIS” codirigée par Olivier Colliot et Didier Dormont. Elle gère actuellement une grande étude clinique (promotion INSERM) incluant 200 patients épileptiques recrutés dans l’unité qu’elle dirige, pour étudier la récupération de la mémoire en post opératoire après ablation de tissus épileptogène de l’hippocampe ou d’autres régions corticales en lien avec l’hippocampe.

En contact permanent avec les patients pour mener cette étude clinique, grâce à sa proximité avec les chercheurs de l’ICM elle bénéficie à la fois de l’aide méthodologique de l’équipe ARAMIS – Modèles mathématiques et algorithmes pour le traitement des images et des signaux du cerveau humain – et de l’approche plus transversale et intégrée de l’équipe dirigée par le Dr Richard Miles – objet d’un focus plus haut.

L’équipe ARAMIS s’intéresse à la recherche en informatique et mathématiques appliquées à la neuroimagerie du cerveau humain. Son objectif est de développer des méthodes d’analyse d’image plus performantes en résolution spatiale (IRM – Imagerie par Résonance Magnétique) et temporelle (MEG – MagnétoEncéphaloGraphie et EEG – ElectroEncéphaloGraphie) pour mieux caractériser les neuropathologies, comme l’épilepsie. Lorsqu’elle est bien exploitée, l’imagerie peut fournir des biomarqueurs de maladies qui permettront de mieux comprendre ces dernières et aider à les détecter le plus tôt possible avant même l’apparition des signes cliniques.

Le Pr. Sophie Dupont nous parle de l’étude clinique qu’elle coordonne.

Les applications

Les nouvelles technologies : prise en charge personnalisée et suivi des patients

À l’initiative de la start-up BioSerenity incubée au sein de l’ICM et en collaboration avec les chercheurs de l’institut, a été développé un dispositif médical appelé le Neuronaute. Ce dispositif est un vêtement intelligent et connecté, équipé de capteurs biométriques intégrés enregistrant les paramètres corporels comme l’EEG (électro-encéphalographie), qui permet le suivi et le diagnostic de l’épilepsie et d’autres troubles neurologiques à distance. BioSerenity fait partie des 5 finalistes présélectionnés au Grand Prix de l’Innovation de la Ville de Paris dont la finale aura lieu le 2 décembre 2014. Pierre-Yves Frouin, Président Directeur général de BioSerenity nous présente l’actualité et les perspectives prévues pour ce vêtement intelligent.

« Notre équipe comprend 14 personnes, dont une grande majorité d’ingénieurs. Nous comptons parmi nous Dr Mario Valderrama – un universitaire colombien docteur en électrophysiologie et spécialiste de l’épilepsie – et Dr Sylvain Zorman – un ingénieur centralien docteur en biophysique – qui pilotent tous deux le développement clinique de notre dispositif. Par notre implantation stratégique au sein de l’ICM, nous bénéficions de la grande proximité avec les chercheurs, les cliniciens et les neurologues du site de la Pitié-Salpêtrière, dont le Pr. Vincent Navarro avec lequel nous sommes en lien sur l’épilepsie.

Nous avons désormais un prototype fonctionnel du Neuronaute avec lequel nous sommes capables de faire des démonstrations d’enregistrement des mesures. Les prochaines étapes pour nous sont d’une part l’obtention du “marquage CE” – “Conforme aux Exigences” autorisant la mise sur le marché européenne pour les dispositifs médicaux et les études cliniques associées et d’autre part l’industrialisation de ce vêtement connecté pour laquelle nous seront accompagnés par l’Institut Français de la Mode – l’IFM – en lien avec notre ingénieur textile Marion Gouthez. Cette collaboration va nous permettre de travailler les contraintes liées à la production industrielle de haute qualité tout en valorisant les aspects esthétiques et ergonomiques dans un souci de confort des patients.

Nous sommes enfin en train de travailler avec le Dr Michel Le Van Quyen à la mise en place d’une collaboration sur l’interprétation des signaux d’électro-physiologie pour une meilleure compréhension de l’épilepsie et un diagnostic facilité. Nos technologies sont développées en symbiose avec le résultat des recherches fondamentales et cliniques de l’ICM. »