Les Maladies Rares

Les maladies rares comme la maladie de Huntington, la dystonie et la maladie de Gilles de la Tourette font partie des objectifs de recherche de l’ICM.
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Description des maladies

Plusieurs équipes de l’ICM se mobilisent pour lutter contre les maladies du mouvement et les maladies neurologiques rares telles que la maladie de Huntington, les ataxies cérébelleuses, les paraparésies spastiques, l’hémiplégie alternante de l’enfant, des formes auto-immunes de neuropathie, les syndromes myasthéniques congénitaux et les canalopathies neuromusculaires.

Plus de 6000 maladies rares sont caractérisées par une grande diversité de troubles et de symptômes qui varient non seulement d’une maladie à l’autre mais aussi entre patients souffrant de la même maladie.

Les maladies rares ont de nombreuses origines (génétiques, infectieuses, neuromusculaires…) et 65% de ces maladies sont graves et invalidantes.

Réponses de l’ICM

Thématiques et équipes de recherche

    • Traiter la maladie de Huntington en améliorant le métabolisme cérébral avec l’équipe d’Alexis Brice.
    • Identifier les gènes responsables des ataxies cérébelleuses et des paraplégies spastiques héréditaires et comprendre les mécanismes impliqués pour mettre au point des traitements avec l’équipe d’Alexis Brice.
    • Comprendre les maladies du mouvement (dystonie, syndrome des mouvements en miroir, syndrome de Gilles de la Tourette, tremblements rares) pour trouver de nouvelles pistes thérapeutiques avec l’équipe de Marie Vidailhet et Stéphane Lehéricy.

  • Mieux diagnostiquer et comprendre les maladies de l’excitabilité neuromusculaire, comme les canalopathies musculaires, les myasthénies et la polyneuropathie demyélinisante inflammatoire chronique, pour améliorer la prise en charge des patients avec Laure Strochlic dans l’équipe de Bertrand Fontaine et Sophie Nicole.

Faits marquants

Ataxies cérébelleuses : vers l’identification d’un traitement ?

Les ataxies cérébelleuses sont des maladies neurologiques touchant le cervelet, structure majeure du système nerveux central, intervenant dans l’équilibre et la coordination. Les patients atteints présentent des symptômes handicapant la marche ou la réalisation des mouvements fins. Giovanni Stevanin dans l’équipe d’Alexis Brice a identifié une mutation récurrente dans un nouveau gène responsable d’ataxie cérébelleuse qui code un canal calcique exprimé dans certains neurones du cervelet. De nombreux médicaments régulant l’activité des canaux calciques sont largement utilisés et cette découverte pourrait mener à des avancées thérapeutiques pour ces maladies rares.

Paraparésies spastiques héréditaires : découverte d’un nouveau mécanisme

Les paraplégies spastiques héréditaires représentent un groupe hétérogène de maladies sur le plan clinique et génétique. Ces troubles neurodégénératifs affectent des individus de tous âges. Les signes cliniques s’installent progressivement et sont caractérisés par des troubles de la marche très invalidants dus à une raideur (spasticité) des membres inférieurs. Giovanni Stevanin et ses collaborateurs dans l’équipe d’Alexis Brice ont mis en évidence que des mutations au sein d’un même gène, ALDH18A1, sont associées à plusieurs types de paraplégies spastiques héréditaires et à différents modes de transmission. De plus, les chercheurs ont identifié un nouveau marqueur sanguin associé à la maladie et qui permettrait de la diagnostiquer. Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension de la maladie et à un diagnostic plus précis.

Syndrome de Gilles de la Tourette : les tics, une mauvaise habitude ?

Les tics sont les manifestations principales du syndrome de Gilles de la Tourette. Comment apparaissent-ils ? Pourquoi persistent-ils ? Yulia Worbe dans l’équipe de Marie Vidailhet et ses collaborateurs ont montré que les patients atteints d’un syndrome de Gilles de la Tourette forment davantage de comportements habituels que des sujets sains du même âge. Ces résultats apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes à la base de la formation et de la persistance des tics, qui pourraient être en partie des actions apprises qui deviennent automatiques et qui persistent de la même manière que des mauvaises habitudes. Des altérations de certains réseaux neuronaux impliqués dans la genèse des habitudes et une transmission accrue de dopamine (neurotransmetteur intervenant dans les circuits de la récompense) pourraient expliquer l’exacerbation de ces comportements habituels chez les patients. Ces résultats permettent de développer de nouvelles approches thérapeutiques, pour lutter contre le syndrome de Gilles de la Tourette.

Canalopathies et syndromes myasthéniques congénitaux : une nouvelle mutation en cause

Les canalopathies musculaires constituent un groupe hétérogène de maladies génétiques qui ont en commun d’être dues à des mutations de gènes codant pour des canaux ioniques critiques pour la contraction et le relâchement musculaires. Pour la première fois, Sophie Nicole et ses collaborateurs dans l’équipe de Bertrand Fontaine ont identifié une mutation récessive dans un canal sodique responsable d’une faiblesse musculaire permanente, caractéristique d’un syndrome myasthénique congénital, associé à une paralysie périodique. Cette découverte permettra d’affiner le diagnostic de ces deux groupes de maladies génétiques hétérogènes et ouvre des voies de recherche de molécules thérapeutiques capables de booster le fonctionnement du canal sodique comme remèdes à une faiblesse permanente d’origine musculaire.

Recherche clinique

Un médicament contre la dystonie

Une étude coordonnée par Emmanuel Flamand-Roze a testé l’efficacité du zonisamide, un médicament utilisé aujourd’hui pour traiter certaines formes d’épilepsie, chez 23 patients atteints d’une maladie rare du système nerveux, la dystonie myoclonique. Les résultats très prometteurs de cette étude montrent que le zonisamide réduit de façon très significative les myoclonies (secousses musculaires) et le handicap s’y rapportant. La dystonie, posture anormale de certaines parties du corps, des patients est également améliorée par ce traitement.

Effet d’un médicament sur les myotonies

Les myotonies non dystrophiques sont des maladies rares dues à des mutations génétiques des canaux ioniques des muscles conduisant à une perte de fonction des canaux. Ceci se traduit cliniquement par une difficulté à la décontraction musculaire occasionnant une raideur douloureuse. Le premier essai contrôlé, mené par Bertrand Fontaine et Savine Vicart, visant à évaluer l’efficacité et la tolérance de la Mexiletine dans cette maladie vient de se terminer. Les résultats très encourageants sont actuellement en cours d’analyse.

Le resveratrol pour lutter contre la maladie de Huntington

La maladie de Huntington est une affection neurodégénérative héréditaire qui se manifeste par l’apparition de troubles moteurs, comportementaux et psychiatriques progressifs. Un essai national multicentrique de phase II, REV-HD, coordonné par Fanny Mochel, a débuté en 2015 afin d’évaluer les capacités du resveratrol à ralentir la progression de la maladie de Huntington en améliorant le fonctionnement énergétique du cerveau. Une centaine de patients seront traités pendant un an avec comme critères d’évaluation des paramètres cliniques et d’imagerie.

Une huile médicament contre les mouvements anormaux d’origine métabolique

L’équipe de Fanny MOCHEL, en collaboration avec Emmanuel Flamand-Roze, a testé l’efficacité de la triheptanoïne, une huile médicament chez des patients atteints d’un déficit en GLUT-1 (Glucose transporter 1) caractérisé par des troubles cognitifs et moteurs, notamment des crises transitoires de mouvements anormaux involontaires. Ce traitement réduit de 90 % l’apparition des symptômes chez les patients enfants et adultes en rétablissant le métabolisme énergétique dans le cerveau. Suite à ces résultats, une étude de phase 3 internationale multicentrique, en collaboration avec compagnie Ultragenyx, débutera d’ici la fin de l’année 2016.

Valorisation de la recherche

Une huile médicament contre la maladie de Huntington

Le potentiel thérapeutique d’une huile synthétique, la triheptanoïne, a été démontré par Fanny Mochel et Alexandra Durr de l’équipe d’Alexis Brice chez des patients atteints de la maladie de Huntington. En améliorant le fonctionnement énergétique du cerveau, ce médicament pourrait ralentir l’évolution de la maladie. Sur la base de ces résultats, un essai thérapeutique européen, TRIHEP3, coordonné par Fanny Mochel et réalisé en partenariat avec Ultragenyx, a débuté en France et aux Pays-Bas, pour une durée d’un an chez 100 patients avec comme critères d’évaluation des paramètres cliniques et d’imagerie.