Maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est la maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer et la première cause de syndrome parkinsonien.
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Description de la maladie

Symptômes

Les symptômes caractéristiques de la maladie sont essentiellement des troubles moteurs qui se traduisent par une akinésie (lenteur des mouvements), une rigidité ou hypertonie des muscles, et des tremblements lents et peu amples, signe prédominant de la pathologie.

Cette maladie entraine une invalidité et une réelle perte d’autonomie chez la personne qui en est atteinte. Plusieurs traitements sont actuellement disponibles et permettent une amélioration de la qualité de vie et une diminution des symptômes. Cependant, ces médicaments ne sont efficaces que sur une partie des patients et, fondamentalement, ne permettent pas la guérison de cette maladie. Cette situation est due en partie au diagnostic trop tardif des lésions cérébrales occasionnées, à un moment où elles sont devenues difficilement réparables.

En effet, au moment des premiers symptômes de la maladie, près de 80 % des neurones de la substantia nigra (substance noire), la petite région du cerveau détruite par la maladie, sont déjà perdus. La maladie évolue dans le temps et dans l’espace : d’autres neurones vont mourir en plus des neurones dopaminergiques et les stigmates histo-pathologiques se situent d’abord dans les parties basses du cerveau puis diffusent pour atteindre le cortex cérébral à un stade avancé de la maladie.

Outre la stimulation cérébrale profonde, le traitement actuel consiste à restaurer les concentrations normales de dopamine ou à utiliser des mimétiques de la dopamine appelés des agonistes. Comme pour la maladie d’Alzheimer et la plupart des grandes maladies du système nerveux, des difficultés majeures subsistent pour arriver à de nouvelles thérapies. Il faut tout d’abord comprendre au niveau cellulaire les mécanismes de la maladie pour pouvoir les bloquer. Ensuite, il faut pouvoir diagnostiquer la maladie suffisamment tôt pour que les traitements puissent être efficaces ; il faut enfin identifier les différentes formes de la maladie, chacune pouvant nécessiter un traitement particulier.

Causes

La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative chronique à évolution lente qui se caractérise par la mort d’une population de neurones, présents dans la substance noire. Ces neurones, appelés dopaminergiques, produisent une molécule chargée de transmettre l’information entre les neurones, la dopamine, neurotransmetteur indispensable au contrôle des mouvements du corps. La disparition progressive de ces neurones et par conséquent la diminution de la concentration de dopamine sont à l’origine de la maladie. Les symptômes moteurs apparaissent quand environ 60-80% de ces neurones sont détruits.

Prévalence

La maladie de Parkinson est la deuxième cause de handicap moteur en France. Elle touche 150 000 personnes en France dont 8000 nouveaux cas chaque année. Exceptionnelle avant 50 ans, son apparition augmente après 60 ans. Son incidence est légèrement plus élevée chez les hommes que chez les femmes à tous les âges de la vie.

Réponses de l’ICM

Thématiques et équipes de recherche

    • Identifier les facteurs de risque génétiques pour mieux diagnostiquer voire prévenir la maladie et pour développer des traitements personnalisés avec l’équipe d’Alexis Brice.
    • Identifier des marqueurs pronostiques et prédictifs et comprendre les mécanismes mis en jeu grâce à une approche intégrée combinant des informations de nature génétique, métabolique, physiologique et clinique avec l’équipe de Marie Vidailhet et de Stéphane Lehéricy.

Faits marquants

Un nouveau gène impliqué dans une forme précoce et très sévère de la maladie de Parkinson

Suzanne Lesage et Olga Corti dans l’équipe d’Alexis Brice ont identifié un nouveau gène, VPS13C, impliqué dans une forme précoce de maladie de Parkinson. La protéine qu’il code est indispensable à la protection des neurones à travers le maintien de la fonction mitochondriale. Ces résultats apportent une meilleure compréhension des mécanismes menant à la dégénérescence des neurones, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques. Par ailleurs, ils permettront la mise en place d’un outil diagnostique pour ces formes rares et très sévères de la maladie afin de les prendre en charge au plus vite.

Un mécanisme qui protège les neurones du stress

Des chercheurs de l’équipe d’Alexis Brice ont découvert un mécanisme qui protège les neurones de la mort cellulaire. Olga Corti et ses collaborateurs viennent de décrire un mécanisme naturel de protection des mitochondries dans un modèle expérimental de la maladie de Parkinson. Ce mécanisme implique le maintien de l’expression d’une enzyme mitochondriale protectrice, HSD17B10, sous l’effet de la Parkine, dont le rôle dans la dégradation de mitochondries endommagées est par ailleurs bien décrit. La perte de ce nouveau mécanisme protecteur contribuerait au dysfonctionnement des mitochondries et à la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la maladie de Parkinson causée par la mutation du gène de la Parkine.

Un régulateur des rythmes veille-sommeil, facteur de survie des neurones à dopamine

Une fraction importante des neurones hypothalamiques qui produisent l’orexine, un neuropeptide impliqué dans la régulation des rythmes veille-sommeil, disparaît dans la maladie de Parkinson. Des chercheurs de l’équipe d’Etienne Hirsch ont démontré une interaction directe de ces neurones avec les neurones à dopamine de la substance noire, ceux-là même dont la perte est à l’origine des troubles moteurs caractéristiques de la maladie. Ces chercheurs ont aussi découvert que l’orexine agissait comme un facteur de survie des neurones à dopamine par un mécanisme mettant en jeu un récepteur spécifique. Ces observations suggèrent qu’une approche thérapeutique permettant de restaurer la neurotransmission à orexine chez les patients parkinsoniens, pourrait enrayer l’évolution de la maladie.

Traiter les troubles de la marche par la stimulation cérébrale profonde

Les troubles de la marche, de l’équilibre et les chutes qui leurs sont associées, causés par la maladie de Parkinson, constituent un problème majeur de santé publique. Des chercheurs de l’ICM ont récemment mis en évidence qu’une région du tronc cérébral est impliquée dans le contrôle de la marche chez l’Homme et que sa stimulation permettrait de réduire les troubles qui peuvent survenir. La stimulation cérébrale profonde de cette région améliore les troubles de la marche et de l’équilibre chez certains patients atteints de la maladie de Parkinson. Ces résultats préliminaires renforcent la connaissance de cette région du tronc cérébral humain et ouvrent la voie au développement de nouveaux traitements.

Recherche clinique

Identifier des marqueurs pour suivre et prédire la progression de la maladie

L’étude ICEBERG menée par Marie Vidailhet et Stéphane Lehéricy à l’ICM sur 330 patients, personnes à risque et sujets sains sur 7 ans a pour but d’identifier et de valider des marqueurs permettant de prédire et de suivre la progression des lésions causées par la maladie de Parkinson, de l’apparition des premiers symptômes jusqu’à la phase d’expression clinique. L’étape actuelle se concentre sur la recherche de biomarqueurs. Un marqueur a été identifié dans une forme pré-symptomatique de la maladie de Parkinson, dans laquelle les patients présentent des troubles isolés de comportement en sommeil paradoxal. Les chercheurs ont, en effet, mis en évidence, par imagerie cérébrale, une diminution du signal dans une petite structure du tronc cérébral. Le défi majeur des prochaines années est de pouvoir :

  • Ralentir l’évolution de la maladie de Parkinson, limiter les troubles et développer une médecine personnalisée ;
  • Prévenir l’apparition des symptômes chez les sujets à risque grâce à la mise au point d’outils diagnostiques efficaces et au développement de thérapeutiques ciblées.

Comprendre la cause des troubles compulsifs causés par les médicaments

L’étude Badge-PD menée sur 310 patients a pour objectif de rechercher des potentielles causes génétiques pouvant expliquer les troubles compulsifs présentés par certains patients en réponse aux traitements anti-parkinsoniens. Les résultats de cette étude multicentrique et institutionnelle coordonnée par le Pr Corvol sont actuellement en cours d’analyse et permettront d’améliorer la prise en charge des patients.

Valorisation de la recherche

Un jeu thérapeutique pour rééduquer les patients

Le jeu TOAP RUN développé par BRAIN e-novation, laboratoire commun entre l’ICM et le groupe GENIOUS, codirigé par Marie-Laure Welter et Pierre Foulon a été créé pour lutter contre les troubles de la marche et de l’équilibre et les chutes dans la maladie de Parkinson. Dans ce jeu interactif, le patient est un petit animal, une Toap sportive, qui doit récolter des pièces mises sur son chemin, tout en évitant les obstacles ! Les premiers résultats de l’essai clinique en cours au sein de l’ICM sont extrêmement encourageants, ils montrent une très bonne acceptabilité et adhérence au jeu et une forte réduction des chutes chez les patients, une amélioration objective de la marche et de l’instabilité avec une réduction de la peur de tomber. Ce projet est lauréat du Concours Mondial d’Innovation – Phase1.

Lutter contre les mouvements involontaires

L’ICM et CleveXel Pharma, société pharmaceutique dirigée par Christian Bloy, viennent de débuter un essai clinique de phase II au sein du CIC, pour évaluer l’efficacité d’une molécule, le CVXL-0107 contre les fluctuations motrices et les mouvements involontaires (dyskinésies) induits par le traitement de référence de la maladie de Parkinson, la L-Dopa.

Une application smartphone pour le suivi des patients au quotidien

Une application développée par AD SCIENTIAM, start up incubée à l’ICM et dirigée par Liouma Tokitsu, permet d’étudier les fluctuations des symptômes des patients parkinsoniens au quotidien. Cette application est diffusée au niveau national dans tout le réseau NS-PARK. Ce réseau regroupe 24 centres de recherche cliniques qui prennent en charge des patients atteints de la maladie de Parkinson et de troubles du mouvement. Il a pour but de favoriser les essais cliniques pour développer des médicaments qui améliorent la vie des patients.