La SLA - Sclérose Latérale Amyotrophique

La SLA est une maladie neurodégénérative touchant les systèmes moteurs, entraînant une paralysie progressive, conséquence d’une dégénérescence des motoneurones.
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Description de la maladie

Symptômes

La SLA se déclare à l’âge adulte (40-80 ans) et va évoluer, en 3 à 5 ans, vers la paralysie complète et le décès du patient par paralysie des muscles de la respiration.

Environ 2/3 des patients atteints de SLA présentent la forme spinale de la maladie (atteinte des membres) caractérisée par une faiblesse et une fonte musculaire au niveau des membres inférieurs et supérieurs.

Progressivement, une raideur se développe dans les membres atrophiés, affectant la dextérité manuelle et la démarche. Les patients dont la maladie débute par des signes bulbaires (1/3 des cas) présentent une difficulté à parler et à avaler. Les symptômes au niveau des membres peuvent apparaître presque simultanément avec les symptômes bulbaires ou dans la grande majorité des cas 1 à 2 ans après. La paralysie est progressive et entraîne une insuffisance respiratoire conduisant au décès dans les 2 à 5 ans avec une médiane de survie de 3 ans (50% des patients).

Causes

Il s’agit d’une maladie neurodégénérative touchant les systèmes moteurs. La paralysie progressive est la conséquence d’une dégénérescence, c’est-à-dire d’une mort cellulaire des motoneurones, les cellules nerveuses qui commandent les muscles volontaires. Il s’agit d’une maladie incurable, dont on ne guérit pas aujourd’hui.

La majorité des cas de SLA sont des formes sporadiques, c’est-à-dire sans antécédents familiaux mais environ 10% des patients ont un (ou plusieurs) membre(s) de leur famille ayant déjà été atteint(s) par la même maladie et dans ce cas on parle de formes familiales.

Prévalence

La Sclérose Latérale Amyotrophique ou SLA touche environ 8 000 patients en France. Elle touche les deux sexes avec une légère prédominance masculine.

Il n’existe pas actuellement de traitement capable de stopper la progression de la maladie. Seul le Riluzole, identifié par le professeur Vincent Meininger à l’hôpital La Pitié-Salpêtrière, est capable de prolonger la vie des malades de quelques mois. Il s’agit d’une molécule probablement neuroprotectrice des motoneurones mais dont le mécanisme d’action est mal connu.

Par contre, beaucoup de progrès ont été accomplis dans le domaine des traitements symptomatiques pour améliorer le confort des patients : dans le cas d’une atteinte bulbaire, la radiothérapie permet de diminuer l’hyper-salivation en ciblant les glandes salivaires ; les masques procurent aux patients une meilleure ventilation. L’orthophonie, la kinésithérapie visent à entretenir les fonctions musculaires restantes.

Réponses de l’ICM

Thématiques et équipes de recherche

Faits marquants

Découverte d’un nouveau gène

De nombreux facteurs génétiques sont à l’origine de la SLA, dont les plus fréquents sont les gènes C9orf72 et SOD1. Stéphanie Millecamps dans l’équipe de Séverine Boillée a participé à la découverte d’un nouveau gène, TBK1, identifié dans des formes familiales de la SLA associées ou non à des démences fronto-temporales. La perte de fonction de la protéine TBK1, liée au système immunitaire et à l’autophagie (dégradation des protéines anormales au sein de la cellule), est l’un des mécanismes qui pourrait participer à la maladie et entrainer la mort des neurones. La découverte de ce gène permet de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu dans la maladie et d’affiner les outils diagnostiques.

Identification d’un facteur toxique pour les motoneurones

Dans la SLA, comme dans toutes les maladies neurodégénératives, une réponse immunitaire pour protéger l’organisme est observée dans le système nerveux central. Comment cette réaction immunitaire devient nocive et participe à la mort des neurones ? L’équipe de Séverine Boillée a montré que, dans le cas d’une mutation causant la SLA, les cellules responsables de la protection du système nerveux libèrent des facteurs toxiques qui entraînent la mort des motoneurones. En bloquant la libération de ces facteurs, les chercheurs parviennent à ralentir l’évolution de la SLA dans un modèle expérimental. La mise en évidence de ce mécanisme d’action ouvre la voie à la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Un défaut de dégradation des protéines, cause de la SLA ?

L’équipe d’Edor Kabashi a développé le premier modèle de poisson zèbre exprimant une mutation du gène Sqstm1. L’inactivation de ce gène entraine une perte des fonctions motrices chez le poisson zèbre et un déficit des neurones moteur, ce qui mime les symptômes de la SLA. Grâce à ce modèle, les chercheurs ont mis en évidence qu’une stimulation de l’autophagie (dégradation des protéines anormales au sein de la cellule) rétablit la motricité normale chez le poisson-zèbre. La dérégulation de l’autophagie pourrait causer la SLA. Ces résultats très encourageants pourraient représenter une perspective thérapeutique pour les patients atteints de SLA. Ce modèle permet également de tester des molécules candidates

Cibler la jonction neuro-musculaire, un espoir pour la SLA ?

Gaelle Bruneteau dans l’équipe de Bertrand Fontaine et Sophie Nicole et ses collaborateurs ont montré qu’il existait des anomalies morphologiques précoces des jonctions neuromusculaires chez les patients atteints de SLA. Ces anomalies pourraient significativement contribuer à l’altération de la fonction motrice. La jonction neuromusculaire représente en effet le lien entre le motoneurone et la fibre musculaire, et son activation rend possible la contraction des muscles. De plus, la surexpression d’une protéine au niveau du muscle, Nogo-A, s’associait à des anomalies plus marquées des jonctions neuromusculaires avec une perte du contact entre nerf moteur et muscle plus fréquente ; et à un moins bon pronostic fonctionnel. L’accumulation musculaire de Nogo-A, observée chez les patients atteints de SLA pourrait donc être un facteur de mauvais pronostic.

Recherche clinique

Identifier des biomarqueurs pour prédire la progression de la maladie

L’étude multicentrique nationale PULSE ARS1, financée par l’ARSLA et coordonnée par David Devos et menée sur une cohorte de 1 000 patients vise à identifier des biomarqueurs de la progression de la maladie. Cette étude a pour objectif de mieux préciser les différents symptômes cliniques de la maladie, de suivre l’évolution spécifique de chacun d’eux et de déterminer des paramètres prédictifs et pronostics de l’évolution de la maladie (biomarqueurs). Elle permettra la mise en place d’une banque nationale de données regroupant les paramètres caractérisant les personnes qui évoluent lentement et les personnes qui évoluent rapidement, et à terme de pouvoir prédire l’évolution de la maladie pour chacun des patients.

Identifier des biomarqueurs pour caractériser les maladies des motoneurones

Une étude coordonnée par Pierre-François Pradat a comparé le profil d’expression des gènes au niveau du muscle entre des patients souffrant de SLA, de différentes maladies du motoneurone (syndrome de Kennedy, amyotrophie spinale) et des sujets sains. L’objectif est d’établir une «signature moléculaire» des différents sous-types de maladies du motoneurone afin de pouvoir les diagnostiquer de façon précise pour mieux adapter la prise en charge.

Fabriquer des motoneurones humains à partir de fibroblastes de peau de patients

Lucette Lacomblez coordonne une étude consistant à établir une collection de cellules de la peau (fibroblastes) de 30 patients atteints de la SLA. Delphine Bohl de l’équipe de Séverine Boillée, génère ensuite des cellules souches pluripotentes induites, appelées iPS, à partir de ces fibroblastes, et différencie ces iPS en cultures pures de motoneurones. L’objectif de cette étude est d’étudier et comparer les défauts des motoneurones des patients porteurs de différentes mutations génétiques afin de mieux comprendre l’évolution de la maladie et pouvoir disposer de nouveaux modèles pour tester l’efficacité de molécules thérapeutiques.

Améliorer l’exécution de la marche

Une étude menée sur 31 patients, coordonnée par Pierre-François Pradat et en collaboration avec Giovanni de Marco (laboratoire CeRSM, Nanterre) a évalué la marche et le contrôle postural en utilisant une approche multidisciplinaire qui combine des analyses neurophysiologiques et de neuroimagerie. L’objectif de cette étude est de développer des stratégies thérapeutiques (pharmacologique, rééducative) pour améliorer l’exécution de la marche chez les patients atteints de SLA.

Un outil pour écrire avec les yeux

Du fait de leur handicap, les patients souffrant de SLA connaissent des difficultés pour s’exprimer. En collaboration avec Jean Lorenceau, une étude pilote, visant à apprendre aux patients souffrant d’importants troubles moteurs à écrire avec les yeux, grâce à un dispositif permettant de dessiner et d’écrire à l’aide du mouvement des yeux, a été réalisée au Centre d’Evaluation Thérapeutique par Timothee Lenglet.