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Equipe « Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives »

Presentation

Le groupe de recherche d’Alexis Brice se concentre sur trois types de maladies neurodégénératives, la maladie de Parkinson, les dégénérescences spino-cérébelleuses (DSC) et les dégénérescences lobaires fronto-temporales(DLFT), qui ont de nombreuses similitudes cliniques et physiopathologiques. Son équipe, qui intègre l'équipe de neurogénétique de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes (EPHE), développe une approche intégrée de ces maladies, de leurs bases génétiques à leurs mécanismes physiopathologiques. Cela implique des études précliniques et cliniques pour réaliser un pronostic, identifier des biomarqueurs de progression de la maladie et, à terme, développer de nouveaux traitements.

 

Des similitudes pathologiques aux stratégies efficaces

Les différentes expressions phénotypiques de la neurodégénérescence caractérisant la MP, les DSC et les DLFT ont des similitudes liées à des bases génétiques fortes, à la dégénérescence de populations neuronales spécifiques, à l’accumulation de protéines agrégées et à de multiples dysfonctionnements cellulaires associés à des anomalies génétiques.  Cliniquement, ces maladies ont des signes/symptômes communs en conséquence de dysfonctionnements/dégénérescences de structures du système nerveux communes, survenant bien avant les manifestations cliniques (phase présymptomatique), l’aggravation progressive et l’absence de traitement de fond.

 

Travaillant simultanément sur ces diverses pathologies, l’équipe d’Alexis Brice cherche à comprendre leurs mécanismes afin :

  • D’élucider leurs bases moléculaires et d’expliquer leur variabilité phénotypique en utilisant des outils de la génomique de dernière génération ;
  • D’identifier les biomarqueurs concernés par la progression de la maladie, y compris dans la phase préclinique, ainsi que les modificateurs de l’expression de la maladie ou de la réponse au traitement ;
  • De rechercher le rôle physiologique et pathologique des gênes et des facteurs de prédisposition à l’aide de modèles in vitro et in vivo ainsi que des prélèvements effectués chez des patients ;
  • De tester de nouvelles approches thérapeutiques (spécifiquement ciblées ou orientées vers les gènes) dans des études précliniques et cliniques.

 

D’autres projets de cette équipe se concentre sur l’identification de facteurs génétiques et épigénétiques impliqués dans d’autres pathologiques, telles que les troubles du spectre autistique, le syndrome Gilles de la Tourette, le tremblement essentiel, les maladies neurométaboliques et le syndrome des mouvements en miroir.

 

Des outils générateurs de succès

L’équipe bénéficiera considérablement des outils qu’elle a développés et des nouvelles installations disponibles à l’Institut :

  • La coordination de réseaux clinico-génétiques nationaux et internationaux chargée de recruter des patients et des membres de leur famille, avec un phénotype détaillé et normalisé, et de réaliser un suivi prospectif des patients et des porteurs de gènes en vue de l’étude des histoires naturelles et de la découverte et de la validation de biomarqueurs. Entre autres, les membres de l’équipe coordonnent le réseau international SPATAX dédié au dégénérescences spinocérebelleuses.
  • La banque d’ADN et de cellule de l’Institut fournit des échantillons biologiques (ADN, lymphocytes et fibroplastes, liquides biologiques) provenant de près de 40 000 patients tandis que NeuroCEB fournit des tissus cérébraux.
  • Des modèles cellulaires et animaux pour plusieurs pathologies génétiques (parkine, PINK1, DJ-1, LRRK2, SPG11, PGRN, TDP43, SPG56/49) ont été ou sont générés. De plus, des cellules souches pluripotentes induites (iPS) pour plusieurs formes de MP génétique (Parkin, PINK1, LRRK2, GBA, SPG11) ont été générées ou sont en cours de production.
  • La participation des patients aux essais est largement facilitée par i) la coordination de, ou la participation à, des centres de références pour les maladies neurogénétiques et les démences rares et ii) l’accès facile au centre d’investigation clinique (CIC) et aux installations d’investigation chez les humains (MRI, électrophysiologie, etc.).

Principales publications

  • Coutelier M, Goizet C, Durr A, Habarou F, Morais S, Dionne-Laporte A, Tao F, Konop J, Stoll M, Charles P, Jacoupy M, Matusiak R, Alonso I, Tallaksen C, Mairey M, Kennerson M, Gaussen M, Schule R, Janin M, Morice-Picard F, Durand CM, Depienne C, Calvas P, Coutinho P, Saudubray JM, Rouleau G, Brice A, Nicholson G, Darios F, Loureiro JL, Zuchner S, Ottolenghi C, Mochel F, Stevanin G. Alteration of ornithine metabolism leads to dominant and recessive hereditary spastic paraplegia. Brain. 2015 May 29. pii: awv143.
  • Nalls MA, Pankratz N, Lill CM, Do CB, Hernandez DG, Saad M, DeStefano AL, Kara E, Bras J, Sharma M, Schulte C, Keller MF, Arepalli S, Letson C, Edsall C, Stefansson H, Liu X, Pliner H, Lee JH, Cheng R; International Parkinson’s Disease Genomics Consortium (IPDGC); Parkinson’s Study Group (PSG) Parkinson’s Research: The Organized GENetics Initiative (PROGENI); 23andMe; GenePD; NeuroGenetics Research Consortium (NGRC); Hussman Institute of Human Genomics (HIHG); Ashkenazi Jewish Dataset Investigator; Cohorts for Health and Aging Research in Genetic Epidemiology (CHARGE); North American Brain Expression Consortium (NABEC); United Kingdom Brain Expression Consortium (UKBEC); Greek Parkinson’s Disease Consortium; Alzheimer Genetic Analysis Group, Ikram MA, Ioannidis JP, Hadjigeorgiou GM, Bis JC, Martinez M, Perlmutter JS, Goate A, Marder K, Fiske B, Sutherland M, Xiromerisiou G, Myers RH, Clark LN, Stefansson K, Hardy JA, Heutink P, Chen H, Wood NW, Houlden H, Payami H, Brice A, Scott WK, Gasser T, Bertram L, Eriksson N, Foroud T, Singleton AB. Large-scale meta-analysis of genome-wide association data identifies six new risk loci for Parkinson’s disease. Nat Genet. 2014 Sep;46(9):989-93. doi: 10.1038/ng.3043. Epub 2014 Jul 27.
  • Novarino G, Fenstermaker AG, Zaki MS, Hofree M, Silhavy JL, Heiberg AD, Abdellateef M, Rosti B, Scott E, Mansour L, Masri A, Kayserili H, Al-Aama JY, Abdel-Salam GM, Karminejad A, Kara M, Kara B, Bozorgmehri B, Ben-Omran T, Mojahedi F, Mahmoud IG, Bouslam N, Bouhouche A, Benomar A, Hanein S, Raymond L, Forlani S, Mascaro M, Selim L, Shehata N, Al-Allawi N, Bindu PS, Azam M, Gunel M, Caglayan A, Bilguvar K, Tolun A, Issa MY, Schroth J, Spencer EG, Rosti RO, Akizu N, Vaux KK, Johansen A, Koh AA, Megahed H, Durr A, Brice A, Stevanin G, Gabriel SB, Ideker T, Gleeson JG. Exome sequencing links corticospinal motor neuron disease to common neurodegenerative disorders. Science. 2014 Jan 31;343(6170):506-11. doi: 10.1126/science.1247363.
  • Chort A., Alves S., Marinello M., Dufresnois B., Dornbierer J.B., Tesson C., Latouche M., Baker D.P., Barkats M., El Hachimi K.H., Ruberg M., Janer A., Stevanin G., Brice A., Sittler A. Interferon-beta induces clearance of mutant ataxin-7 and improves locomotion in SCA7 knock-in mice. Brain, 136(Pt 6):1732-45, 2013.
  • Bertolin G., Traver S., Ferrando-Miguel R., Dauphin A., Waharte F., Ardila-Osorio H., Muriel M.P., Takahashi H., Lees A.J., Grenier K., Kontogiannea M., Fon E.A., Bayot A., Lombes A., Bulteau A.L., Brice A., Corti O. Parkin interacts with the TOM machinery to modulate mitochondrial protein import. Autophagy, 9(11):1-17, 2013.
  • Le Ber I, Camuzat A, Guerreiro R, Bouya-Ahmed K, Bras J, Nicolas G, Gabelle A, Didic M, De Septenville A, Millecamps S, Lenglet T, Latouche M,Kabashi E, Campion D, Hannequin D, Hardy J, Brice A; SQSTM1 mutations in French patients with frontotemporal dementia or frontotemporal dementia with amyotrophic lateral sclerosis. French Clinical and Genetic Research Network on FTD/FTD-ALS. JAMA Neurol. 2013 Nov;70(11):1403-10. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.3849.
  • Benajiba L1, Le Ber I, Camuzat A, Lacoste M, Thomas-Anterion C, Couratier P, Legallic S, Salachas F, Hannequin D, Decousus M, Lacomblez L, Guedj E, Golfier V, Camu W, Dubois B, Campion D, Meininger V, Brice A; French Clinical and Genetic Research Network on Frontotemporal Lobar Degeneration/Frontotemporal Lobar Degeneration with Motoneuron Disease. TARDBP mutations in motoneuron disease with frontotemporal lobar degeneration. Ann Neurol. 2009 Apr;65(4):470-3. doi: 10.1002/ana.21612.
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