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Equipe « GEN-PHYS: Neurogénétique et physiologie »

Presentation

L’équipe de Bertrand Fontaine et Sophie Nicole s’intéresse à plusieurs maladies neuromusculaires, à la sclérose en plaques, à la maladie d’Alzheimer et aux maladies rares comme les syndromes myasthéniques, les canalopathies et l’hémiplégie alternante de l’enfant. Ces maladies n’ont pas de points communs évidents sur le plan clinique mais elles dépendent en partie des mêmes mécanismes biologiques dont les chercheurs de l’équipe sont spécialistes.

Le groupe travaille notamment sur le point de jonction entre le muscle squelettique et les neurones moteurs, appelé jonction neuromusculaire, en recherchant des gènes pouvant expliquer à ce niveau les troubles moteurs de certains patients. Ces gènes codent par exemple pour des protéines dites “récepteurs-canaux” situés à la surface du muscle et dont le rôle est de recevoir des signaux chimiques du neurone provoquant leur ouverture. Celle-ci permet l’entrée d’ions chargés électriquement dans le muscle, une forme d’activité électrique assez similaire à celle du neurone et qui va déclencher la contraction du muscle. Les récepteurs-canaux ne sont pas présents qu’à la surface du muscle, ils le sont aussi sur les neurones et joueraient un rôle dans la maladie d’Alzheimer.

Les chercheurs utilisent leur connaissance de ces récepteurs pour déterminer le rôle de l’un d’entre eux (P2X7R) dans des processus inflammatoires impliqués dans la maladie. L’équipe applique par ailleurs son expertise en génétique humaine / biologie moléculaire et immunologie à la sclérose en plaques, maladie dysimmune qui provoque la destruction de la myéline protégeant les neurones et isolant leur activité électrique. Cette destruction est déterminée par de nombreux gènes dont les interactions complexes restent à éclaircir.

 

Principales publications

  • El Behi M#, Sanson C#, Bachelin C, Guillot-Noël L, Fransson J, Stankoff B, Maillart E, Sarrazin N, Guillemot V, Abdi H, Cournu-Rebeix I*, Fontaine B*, Zujovic V*. Adaptive human immunity drives remyelination in a mouse model of demyelination. Brain. 2017 Apr 1;140(4):967-980. doi: 10.1093/brain/awx008.
  • Martin E, Boucher C, Fontaine B, Delarasse C. Distinct inflammatory phenotypes of microglia and monocyte-derived macrophages in Alzheimer’s disease models: effects of aging and amyloid pathology. Aging Cell. 2016 Oct 8. doi: 10.1111/acel.12522.
  • Bauché S, O’Regan S, Azuma Y, Laffargue F, McMacken G, Sternberg D, Brochier G, Buon C, Bouzidi N, Topf A, Lacène E, Remerand G, Beaufrere AM, Pebrel-Richard C, Thevenon J, El Chehadeh-Djebbar S, Faivre L, Duffourd Y, Ricci F, Mongini T, Fiorillo C, Astrea G, Burloiu CM, Butoianu N, Sandu C, Servais L, Bonne G, Nelson I, Desguerre I, Nougues MC, Bœuf B, Romero N, Laporte J, Boland A, Lechner D, Deleuze JF, Fontaine B, Strochlic L, Lochmuller H, Eymard B, Mayer M, Nicole S. Impaired Presynaptic High-Affinity Choline Transporter Causes a Congenital Myasthenic Syndrome with Episodic Apnea. Am J Hum Genet. 2016 Sep 1;99(3):753-61. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.06.033.
  • Bruneteau G, Bauché S, Gonzalez de Aguilar JL, Brochier G, Mandjee N, Tanguy ML, Hussain G, Behin A, Khiami F, Sariali E, Hell-Remy C, Salachas F, Pradat PF, Lacomblez L, Nicole S, Fontaine B, Fardeau M, Loeffler JP, Meininger V, Fournier E, Koenig J, Hantaï D. Endplate denervation correlates with Nogo-A muscle expression in amyotrophic lateral sclerosis patients. Ann Clin Transl Neurol. 2015 Apr;2(4):362-72. doi: 10.1002/acn3.179.
  • Furby A, Vicart S, Camdessanché JP, Fournier E, Chabrier S, Lagrue E, Paricio C, Blondy P, Touraine R, Sternberg D, Fontaine B. Heterozygous CLCN1 mutations can modulate phenotype in sodium channel myotonia. Neuromuscul Disord. 2014 Nov;24(11):953-9. doi: 10.1016/j.nmd.2014.06.439. Epub 2014 Jul 2.
  • Nicole S, Chaouch A, Torbergsen T, Bauché S, de Bruyckere E, Fontenille MJ, Horn MA, van Ghelue M, Løseth S, Issop Y, Cox D, Müller JS, Evangelista T, Stålberg E, Ioos C, Barois A, Brochier G, Sternberg D, Fournier E, Hantaï D, Abicht A, Dusl M, Laval SH, Griffin H, Eymard. Agrin mutations lead to a congenital myasthenic syndrome with distal muscle weakness and atrophy. Brain. 2014 Sep;137(Pt 9):242943. doi: 10.1093/brain/awu160.
  • Damotte V, Guillot-Noel L, Patsopoulos NA, Madireddy L, El Behi M; International Multiple Sclerosis Genetics Consortium.; Wellcome Trust Case Control Consortium 2., De Jager PL, Baranzini SE, Cournu-Rebeix I, Fontaine B. A gene pathway analysis highlights the role of cellular adhesion molecules in multiple sclerosis susceptibility.  Genes Immun. 2014 Mar;15(2):126-32. doi: 10.1038/gene.2013.70.
  • International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC), Beecham AH, Patsopoulos NA, Xifara DK, Davis MF, Kemppinen A, Cotsapas C, Shah TS, Spencer C, Booth D, Goris A, Oturai A, Saarela J, Fontaine B, Hemmer B, Martin C, Zipp F, D’Alfonso S, Martinelli-Boneschi F, Taylor B, Harbo HF, Kockum I, Hillert J, Olsson T, Ban M, Oksenberg JR, Hintzen R, Barcellos LF; Wellcome Trust Case Control Consortium 2 (WTCCC2); International IBD Genetics Consortium (IIBDGC), Agliardi C, Alfredsson L, Alizadeh M, Anderson C, Andrews R, Søndergaard HB, Baker A, Band G, Baranzini SE, Barizzone N, Barrett J, Bellenguez C, Bergamaschi L, Bernardinelli L, Berthele A, Biberacher V, Binder TM, Blackburn H, Bomfim IL, Brambilla P, Broadley S, Brochet B, Brundin L, Buck D, Butzkueven H, Caillier SJ, Camu W, Carpentier W, Cavalla P, Celius EG, Coman I, Comi G, Corrado L, Cosemans L, Cournu-Rebeix I, Cree BA, Cusi D, Damotte V, Defer G, Delgado SR, Deloukas P, di Sapio A, Dilthey AT, Donnelly P, Dubois B, Duddy M, Edkins S, Elovaara I, Esposito F, Evangelou N, Fiddes B, Field J, Franke A, Freeman C, Frohlich IY, Galimberti D, Gieger C, Gourraud PA, Graetz C, Graham A, Grummel V, Guaschino C, Hadjixenofontos A, Hakonarson H, Halfpenny C, Hall G, Hall P, Hamsten A, Harley J, Harrower T, Hawkins C, Hellenthal G, Hillier C, Hobart J, Hoshi M, Hunt SE, Jagodic M, Jelčić I, Jochim A, Kendall B, Kermode A, Kilpatrick T, Koivisto K, Konidari I, Korn T, Kronsbein H, Langford C, Larsson M, Lathrop M, Lebrun-Frenay C, Lechner-Scott J, Lee MH, Leone MA, Leppä V, Liberatore G, Lie BA, Lill CM, Lindén M, Link J, Luessi F, Lycke J, Macciardi F, Männistö S, Manrique CP, Martin R, Martinelli V, Mason D, Mazibrada G, McCabe C, Mero IL, Mescheriakova J, Moutsianas L, Myhr KM, Nagels G, Nicholas R, Nilsson P, Piehl F, Pirinen M, Price SE, Quach H, Reunanen M, Robberecht W, Robertson NP, Rodegher M, Rog D, Salvetti M, Schnetz-Boutaud NC, Sellebjerg F, Selter RC, Schaefer C, Shaunak S, Shen L, Shields S, Siffrin V, Slee M, Sorensen PS, Sorosina M, Sospedra M, Spurkland A, Strange A, Sundqvist E, Thijs V, Thorpe J, Ticca A, Tienari P, van Duijn C, Visser EM, Vucic S, Westerlind H, Wiley JS, Wilkins A, Wilson JF, Winkelmann J, Zajicek J, Zindler E, Haines JL, Pericak-Vance MA, Ivinson AJ, Stewart G, Hafler D, Hauser SL, Compston A, McVean G, De Jager P, Sawcer SJ, McCauley JL. Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis. Nat Genet. 2013 Nov;45(11):1353-60. doi: 10.1038/ng.2770.
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