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Equipe « Maladie d’Alzheimer, maladies à prions »

Presentation

L’équipe de Marie-Claude Potier et de Stéphane Haïk s’intéresse au rôle des lipides, en particulier du cholestérol et de l’Apolipoprotéine E (ApoE), dans la sécrétion et le transport neuronal du peptide Aß, dans les modifications endosomales qui se produisent au début de la maladie et dans les mécanismes de toxicité du peptide Aß identifiés in vivo. L’équipe de Stéphane Haïk étudie le développement des procédures de diagnostic pré-mortem des maladies à prions, la caractérisation des souches de prions humaines émergentes et les mécanismes moléculaires et cellulaires déterminant la sélection, la propagation et la pathogénécité de souches de prions dans le cerveau humain.

 

 

Maladie d’Alzheimer

L’équipe de Marie-Claude Potier analyse en profondeur la relation entre le métabolisme cellulaire du cholestérol et la production/accumulation de peptide Aβ. Elle a adopté une approche multimodale :

– Identification des polymorphismes ou des mutations des gènes liés au métabolisme du cholestérol associés à un risque accru de maladie d’Alzheimer.

– Analyse des lipides des plaques séniles au moyen de la microdissection, de la spectrométrie de masse et de l’imagerie de spectrométrie de masse.

– Élucidation des mécanismes par lesquels des endosomes de plus grande taille sont produits et recherche de la corrélation entre des endosomes de plus grande taille et une accumulation du cholestérol.

– Évaluation des effets de la modulation du métabolisme du cholestérol par la modification de l’expression d’hydroxylases de cholestérol telles que CYP 46 A1.

L’équipe cherche à identifier et à caractériser les acteurs moléculaires liés au peptide Aβ qui favorisent les dysfonctionnements neuronaux dans la maladie d’Alzheimer et à les corréler à une évaluation normalisée du comportement sur les modèles expérimentaux. L’équipe participe également au développement de méthodes innovantes d’imagerie cérébrale pour détecter in vivo les lésions provoquées par la maladie. En parallèle, l’équipe recherche de nouvelles stratégies pharmacologiques dans les modèles précliniques du syndrome de Down.

 

Maladies à prions

La base moléculaire des propriétés des souches de prions et la façon dont des protéines mal repliées aux propriétés autocatalytiques ciblent spécifiquement les structures du cerveau et provoquent une neurodégénérescence sont parmi les questions les plus énigmatiques qui se posent dans le domaine des prions. Au-delà de la nature des prions, ces questions concernent d’autres maladies neurodégénératives associées à la façon différente dont les protéines se replient.

Le groupe de Stéphane Haïk explore ces questions en s’appuyant sur l’expertise de l’équipe dans ces maladies à prions humaines et en exploitant des divers modèles originaux récemment mis au point. Les outils comprennent des neurones primaires infectés par des prions humains, l’un des premiers modèles cellulaires d’infection de souches humaines, une amplification cyclique du mauvais pliage des protéines, spécialement adaptée à la PrP humaine très sensible et le premier modèle de maladie à prions chez le caenorhabditis elegans.

Profitant des méthodologies et de l’expertise en matière de MA et de propriétés de prions humains développées par l’équipe, Charles Duyckaerts et Stéphane Haïk se concentreront également sur le rôle de la PrPC dans la toxicité du peptide Aß, dans la recherche de souches du peptide Aß similaires aux prions chez les patients atteints de MA et dans les interactions entre une PrP anormale et une taupathie.

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