Une avancée dans le rôle de facteurs génétiques sur l’âge d’apparition de la DFT/SLA

Mis en ligne le 5 décembre 2018
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Une étude conduite par le groupe d’Isabelle Le Ber à l’ICM a permis une avancée notable sur l’utilisation d’un marqueur génétique pour prédire l’âge d’apparition de certaines formes de dégénérescences fronto-temporales et de sclérose latérale amyotrophique.

Les dégénérescences fronto-temporales (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont des maladies neurodégénératives pouvant avoir une cause génétique commune, dont la plus fréquente est une mutation du gène c9orf72. Dans ces formes génétiques, le tableau clinique de la maladie est très variable d’un patient à l’autre et notamment en ce qui concerne l’âge d’apparition de la maladie, une donnée pourtant essentielle pour une meilleure prise en charge.

La mutation du gène c9orf72 est formée de la répétition, dont le nombre est variable d’un patient à l’autre, d’un même motif au niveau de l’ADN. Ce type de mutation est caractéristique des pathologies dites à expansions de nucléotides, comme la maladie de Huntington et certaines ataxies spinocérébelleuses. La question qui se pose est : le nombre de répétitions au sein de la mutation influe-t-il sur l’âge d’apparition de la DFT/SLA ou sa sévérité comme dans ces autres pathologies ?

explique Mathieu Barbier, chercheur à l’ICM et co-premier auteur de l’étude

Pour répondre à ces questions, les chercheurs et cliniciens ont réuni une cohorte de 125 individus porteurs d’une mutation de C9orf72, dont 73 symptomatiques et 52 autres, issus de la cohorte PREVDEMALS, au stade présymptomatique. Ils ont ensuite mesuré la taille de l’expansion de la mutation dans le sang de chacun d’entre eux.
Le premier résultat issu de cette analyse montrait que plus l’expansion était grande, plus l’âge d’apparition de la maladie était tardif. Un résultat contre-intuitif car, d’une manière générale, la taille de la mutation est considérée comme un facteur aggravant. En poursuivant leur analyse chez les patients présymptomatiques, les chercheurs ont montré que cette corrélation était très probablement due à l’âge au prélèvement des individus. En effet cette même corrélation est observée chez ces individus non pas avec l’âge d’apparition des symptômes, puisqu’ils ne sont pas encore atteints, mais avec l’âge au prélèvement.
La seconde question des chercheurs était l’anticipation. La taille de l’expansion augmente-t-elle entre les parents transmetteurs et leurs enfants ? En étudiant des paires parent-enfant au sein de leur cohorte, ils montrent que la taille de l’expansion peut augmenter mais également diminuer d’une génération à l’autre. Il n’y a pas donc d’anticipations systématiques dans les formes familiales de DFT associées à la mutation C9orf72.
« Ces résultats montrent que nous ne pouvons pas utiliser la taille de l’expansion dans le sang comme marqueur prédictif de l’âge de début chez des personnes porteuses de la mutation c9orf72 au stade présymptomatique. Il s’agit de la première étude qui le conclu formellement. C’est une avancée dans pour la compréhension des modificateurs de l’âge de début de la malade et dans notre pratique pour l’information aux patients. » conclu Isabelle Le Ber, dernier auteur de l’étude.

Source
Relations between C9orf72 expansion size in blood, age at onset, age at collection and transmission across generations in patients and presymptomatic carriers. Fournier C, Barbier M, Camuzat A, Anquetil V, Lattante S, Clot F, Cazeneuve C, Rinaldi D, Couratier P, Deramecourt V, Sabatelli M, Belliard S, Vercelletto M, Forlani S, Jornea L; French Clinical and Genetic Research Network on FTLD/FTLD-ALS; PREVDEMALS and FTLD-Exome Study Groups, Leguern E, Brice A, Le Ber I. Neurobiol Aging. 2018 Sep 19.