Dans la paraplégie spastique héréditaire de type 4, une étude conduite par l’équipe d’Alexandra Durr et Giovanni Stévanin à l’Institut du Cerveau – ICM montre l’influence de la forme de la mutation génétique à l’origine de la maladie et du sexe dans l’âge d’apparition des symptômes de la maladie.
Les paraplégies spastiques héréditaires forment un groupe de maladies très diverses, tant sur le plan des symptômes cliniques que de la génétique. Les principaux signes de la maladie sont une faiblesse progressive des membres inférieurs, accompagnée de spasticité, une forme de raideur musculaire, et une perte de sensation.
Parmi ces pathologies, la plus fréquente est la paraplégie spastique héréditaire de type 4 (SPG4). Elle est causée par une mutation du gène codant pour la spastin, une protéine indispensable au maintien des propriétés mécaniques des cellules nerveuses. Le suivi de familles de patients atteints de cette maladie a conduit au constat que des patients porteurs de la même mutation causale présentent les signes cliniques de la maladie à des âges très différents, dès la naissance et jusqu’à plus de 70 ans.
Le premier résultat des chercheurs concerne la répartition de l’âge de début de la maladie entre les patients. Ils pouvaient globalement être regroupés en deux populations, l’une commençant la maladie très tôt, entre 0 et 10 ans, et l’autre débutant entre 30 et 50 ans.
En analysant précisément la mutation de chaque patient, ils ont pu distinguer deux grands types de mutations. Les mutations « missense », qui aboutissent à la production d’une protéine entière mais d’une conformation légèrement modifiée, et les mutations « non-sens » qui conduisent à la formation d’une protéine tronquée donc incomplète. De plus, les individus porteurs d’une mutation missense possédant une protéine complète, débutaient la maladie plus tôt que ceux porteurs d’une mutation « non-sens ».
Les chercheurs ont ensuite cherché une éventuelle différence d’apparition de la maladie ou de sévérité liée au sexe. La sévérité de la maladie est ainsi moindre chez les femmes. Sa pénétrance, c’est-à-dire le nombre d’individus malades sur le nombre total des porteurs de la mutation, est plus faible chez les femmes. En revanche, lorsque la maladie débute, elle tend à s’aggraver plus vite chez elles.
Source
Spastic paraplegia due to SPAST mutations is modified by the underlying mutation and sex. Parodi L, Fenu S, Barbier M, Banneau G, Duyckaerts C, Tezenas du Montcel S, Monin ML, Ait Said S, Guegan J, Tallaksen CME, Sablonniere B, Brice A, Stevanin G, Depienne C, Durr A; SPATAX network . Brain. 2018 Dec 1