Découverte d’un nouveau mécanisme dans la maladie de Charcot

Recherche Mis en ligne le 26 octobre 2016
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La sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative rare incurable à progression rapide. Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement contre cette maladie.

Parmi les différentes mutations pouvant être responsable de la SLA, une mutation sur un gène spécifique (C9ORF72) a déjà été identifiée comme étant impliqué dans la SLA, mais la fonction de ce gène reste inconnue. L’équipe d’Edor Kabashi (Chargé de Recherche Inserm, Principal Investigator à l’ICM), en collaboration avec l’équipe de Nicolas Charlet-Berguerand à l’IGBMC (CNRS, Inserm, Université de Strasbourg), s’est intéressée à la fonction de ce gène et a mis en évidence un nouveau mécanisme dans le développement de la maladie de Charcot. Ces résultats, publiés dans le journal EMBO suivis par un News & Views dans le même journal et un commentaire dans le journal AUTOPHAGY, ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), nommée aussi maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative à évolution rapide. Elle attaque directement les motoneurones, c’est-à-dire les neurones qui partent du cerveau et de la moelle épinière pour commander les muscles. Les patients atteints de SLA souffrent par conséquent d’un handicap moteur progressif allant jusqu’à une paralysie. 8 000 patients sont atteints de SLA en France. Il n’existe à ce jour aucun traitement contre cette maladie.

Les formes familiales de SLA (fSLA) représentent 5 à 10% des cas contre 90 à 95% de formes sporadiques, c’est-à-dire sans lien familial (sSLA). De précédentes études, ont démontré qu’une mutation du gène C9ORF72 pourrait être responsable de 20 à 50% des fSLA et de 5 à 20% des sSLA. Toutefois, malgré l’importance de ce gène, sa fonction est, à ce jour, inconnue.

Des chercheurs de l’équipe d’Edor Kabashi en collaboration avec celle de Nicolas Charlet-Berguerand à l’IGBMC se sont intéressés à la fonction de ce gène. Les chercheurs ont mis en évidence que la diminution de l’expression du gène C9ORF72 avait un impact sur la macro-autophagie, mécanisme permettant d’éliminer les protéines qui ne fonctionnent pas correctement et dont l’accumulation sous forme d’agrégats est toxique pour le cerveau. Ce mécanisme est indispensable au fonctionnement normal du cerveau.

Maria-Letizia Campanari et Sorana Ciura, postdoctorantes dans l’équipe d’Edor Kabashi et les chercheurs à l’IGBMC ont également démontré que la diminution de l’expression du gène C9ORF72 entraîne la formation de blocs de protéines Ataxin2 et les rend toxiques. Cependant, la diminution de C9ORF72 seule ne conduit pas à la dégénérescence des neurones, de même que l’Ataxin2 n’est pas toxique à elle seule. C’est la combinaison de la diminution de C9ORF72 et l’expression de l’Ataxin2 qui conduit à la mort cellulaire. Ces résultats suggèrent ainsi un mécanisme de cumul de dommages ou de sensibilisation à certains facteurs, dans la SLA.

L’ensemble des résultats de cette étude devrait permettre de mieux comprendre les causes moléculaires à l’origine de la SLA afin d’établir des stratégies thérapeutiques futures.

 

Références :
Loss of C9ORF72 impairs autophagy and synergizes with polyQ Ataxin-2 to induce motor neuron dysfunction and cell death. Sellier C, Campanari ML, Julie Corbier C, Gaucherot A, Kolb-Cheynel I, Oulad-Abdelghani M, Ruffenach F, Page A, Ciura S, Kabashi E, Charlet-Berguerand N. EMBO J. 2016 Jun.
The most prevalent genetic cause of ALS-FTD, C9orf72 synergizes the toxicity of ATXN2 intermediate polyglutamine repeats through the autophagy pathway. Ciura S, Sellier C, Campanari ML, Charlet-Berguerand N, Kabashi E. Autophagy. 2016 Aug.