Identification d’un variant génétique qui influencent la progression de la maladie de Huntington

Recherche Mis en ligne le 14 septembre 2017
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Une étude multicentrique internationale à laquelle a participé Alexandra Durr de l’ICM a permis de mettre en place une nouvelle mesure de la progression de la maladie de Huntington et d’identifier de nouveaux gènes associés. Ces résultats, publiés dans la revue Lancet Neurology ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques dans cette pathologie.

La maladie de Huntington est une affection neurodégénérative causée par une mutation spécifique, une expansion de répétitions CAG, dans le gène huntingtin (HTT). Elle se caractérise par une atteinte motrice, en particulier des mouvements brusques et incontrôlables, mais également une atteinte cognitive et comportementale, avec de l’anxiété, de la dépression ou encore de l’agressivité. Les symptômes peuvent varier d’un patient à un autre, de même que la progression de la maladie et l’âge de son déclenchement.

C’est sur ce dernier point que s’est penchée une étude multicentrique internationale, à laquelle a participé Alexandra Durr de l’ICM avec les patients suivis à l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, qui ont accepté passer des examens dont l’IRM cérébrale à l’ICM pour la recherche. Connaître la trajectoire de la progression des symptômes moteurs de la maladie est très important car elle varie d’une personne à l’autre et n’est pas liée à l’âge de début de la maladie.

Un lien entre le nombre de répétition CAG et l’âge d’apparition des symptômes moteurs est établi depuis la découvert du gène HTT et de sa mutation. Plus le nombre de répétition CAG est grand plus la maladie se manifeste tôt. 30% des variations observées sur l’âge de début de la maladie et qui ne sont pas liées aux répétitions CAG dans le gène HTT, ont récemment été associées en partie à des variations dans d’autres gènes impliqués dans la réparation de l’ADN.

Voir aussi : UN GÈNE IMPLIQUÉ DANS LA PROGRESSION DE LA MALADIE DE HUNTINGTON

Ces gènes pourraient constituer des cibles thérapeutiques pour essayer de repousser l’âge d’apparition des symptômes moteurs dans la maladie de Huntington.

A partir d’une cohorte de patients atteints de la maladie de Huntington, TRACK-HD, les chercheurs ont développé une mesure de la progression de la maladie qui associe l’imagerie cérébrale et l’évaluation des symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques. Ils ont ensuite cherché à identifier les marqueurs génétiques associés à la progression de la maladie chez 216 sujets de la cohorte TRACK-HD et chez 1773 d’une autre cohorte de patients atteints de la maladie de Huntington, la cohorte REGISTRY.

Pour cela, ils ont réalisé des analyses d’association pangénomique. Ces études consistent à analyser l’ADN d’un grand nombre d’individus présentant la même maladie. Elles comparent la fréquence de variations génétiques entre des sujets atteints de la maladie qui progressent rapidement et ceux qui ne progressent que peu et permet ainsi d’étudier les corrélations entre ces variants génétiques et la maladie.

Voir aussi : UN ESPOIR DANS LA MALADIE DE HUNTINGTON

Dans le cas présent, les chercheurs ont pu mettre en évidence des variations dans trois gènes dont MSH3 chez les patients atteints de la maladie de Huntington.

Des résultats obtenus chez la souris ont montré que l’absence du gène MSH3, qui est une protéine non essentielle exprimée dans les neurones, diminuent l’intensité de certains symptômes de la maladie.

Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques dans la maladie de Huntington et dans d’autres maladies liées à des expansions de répétitions au niveau des gènes.

Source : Identification of genetic variants associated with Huntington’s disease progression: a genome-wide association study. Moss DJH, Pardiñas AF, Langbehn D, Lo K, Leavitt BR, Roos R, Durr A, Mead S; TRACK-HD investigators; REGISTRY investigators, Holmans P, Jones L, Tabrizi SJ. Lancet Neurol. 2017 Jun 19.