Dossier spécial : où en est la recherche sur la maladie d’Alzheimer ?

Mis en ligne le 17 septembre 2019
Maladie d'Alzheimer

Maladie d'Alzheimer

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Épidémiologie :

  • Plus de 1 200 000 personnes touchées en France aujourd’hui
  • 225 000 nouveaux cas chaque année
  • 1 personne sur 20 à partir de 65 ans et 1 personne sur 4 après 85 ans
  • Les formes héréditaires dites « familiales » de la maladie, représentent moins de 1 % des cas et se déclarent avant 60 ans.

 Des gènes de prédisposition existent par exemple être porteur d’un allèle spécifique du gène ApoE (l’ApoE4) qui intervient dans les mécanismes de réparation neuronale. Cependant de nombreuses personnes porteuses de l’Apoe4 ne déclareront jamais la maladie !

Les enjeux de la recherche sur cette pathologie sont à la fois :

  • médicaux, diagnostiquer la maladie avant l’apparition de dommages cérébraux irréversibles
  • sociaux, améliorer la prise en charge et le parcours de soin des patients et de leurs aidants
  • sociétaux, diminuer le nombre de nouveaux cas grâce à des approches de prévention personnalisées c’est-à-dire adaptées à chaque patient.

Symptômes :

Deux types de lésions cérébrales :

  • Les plaques amyloïdes, ou plaques séniles : elles sont constituées d’agrégats de peptide bêta-amyloïde entre les neurones. La protéine bêta-amyloïde est une protéine « normale » du cerveau qui est coupée en peptides solubles dans un cerveau sain et en peptide bêta toxique dans le cas de la maladie d’Alzheimer.
  • Une dégénérescence neurofibrillaire : il s’agit d’une accumulation, sous forme de fibres à l’intérieur des neurones, d’une autre protéine anormale, la protéine Tau qui participe à l’organisation, la stabilisation et la régulation du transport de l’information dans le neurone.

Une inflammation :

Au sein des lésions on trouve des cellules immunitaires responsables d’une inflammation, qui apparaît précocement, avant les premiers signes de la maladie et qui semble jouer un rôle complexe à la fois néfaste par certains aspects et bénéfique par d’autres.

Plusieurs régions du cerveau touchées :

Les lésions touchent d’abord l’hippocampe impliqué dans les processus de mémorisation, puis progressivement le système limbique qui gère les émotions et le cortex commandant la maîtrise de l’espace, le contrôle des gestes, le langage, l’anticipation et la planification des comportements.

Diagnostic :

2 étapes :

LES TESTS CLINIQUES regroupent des tests cognitifs effectués par le neurologue et le neuropsychologue qui permettent d’évaluer la mémoire, le langage, la motricité ou encore l’attention.

LES TESTS PARA-CLINIQUES s’appuient sur les techniques de l’imagerie cérébrale (IRM et TEP) et sur des analyses biologiques (ponction lombaire) et doivent être cumulés et concordants pour un diagnostic certain.

Traitements et prise en charge :

Une fois le patient diagnostiqué, sa prise en charge est pluridisciplinaire : médicale, psychologique et sociale.

  • Deux grands types de traitements médicamenteux sont validés et disponibles à l’heure actuelle contre la maladie et leur efficacité est démontrée, même si elle est modeste. Ils permettent de stabiliser les symptômes et de freiner temporairement la progression de la maladie, cependant, compte-tenu de certains effets secondaires, leur tolérance et leur efficacité doivent être régulièrement réévaluées.
  • Des séances d’orthophonie peuvent également être prescrites pour remédier aux domaines cognitifs fragilisés, en particulier la mémoire et le langage et pour développer des stratégies de contournement des difficultés.
  • Enfin, les aspects social et psychologique sont primordiaux. Il est nécessaire d’apporter un soutien au patient et à ses proches car cette maladie a un impact sur toute la famille. Des aides sociales doivent être mises en place assez précocement avec un maître mot, l’anticipation.
  • Les ESA ou Equipe spécialisée Alzheimer, mises en place dans le cadre du plan national Alzheimer 2008-2012, sont des équipes mobiles composées de travailleurs sociaux, d’ergothérapeutes, de psychomotriciens qui viennent au domicile des patients. Leur mission est d’identifier les problèmes auxquels sont confrontés les malades au quotidien et de trouver des pistes pour y remédier.
  • Des centres d’accueil de jour proposent également des activités in situ. Le patient se déplace et bénéficie de stimulation cognitive pendant des demi-journées ou des journées entières.

A l’ICM :

  • 4 équipes de recherche
  • 1 infrastructure de recherche clinique « iCRIN » dédié en lien avec l’Hôpital Pitié-Salpêtrière
  • 3 axes de recherche principaux :
    • Compréhension des mécanismes physiologiques de la maladie
    • Diagnostic précoce et pronostic de l’évolution de la maladie
    • Développer de nouveaux traitements personnalisés et ciblés

 

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Comprendre les mécanismes physiologiques de la maladie

De nouveaux modèles pour comprendre la maladie d’Alzheimer

La technologie des « mini-brains » représente un nouveau modèle de choix pour les études précliniques, car ces organoïdes créés à partir des cellules souches reprogrammées de patients permettent de disposer de « cerveaux miniaturisés » reproduisant les caractéristiques de la maladie associée. Les mini-brains sont donc à la fois un outil puissant pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et un modèle proche de l’humain idéal pour préparer l’entrée de nouvelles molécules en clinique. Avec le programme « MINIAD» l’ICM envisage de développer des « mini brains » issus de cellules de patients et développer une plateforme de référence pour la préparation des essais cliniques, qui doit permettre tester des molécules en cours de développement sur du tissu cérébral humain créé à partir de petits échantillons de peau venant de patients

Comment la maladie d’Alzheimer perturbe les connexions cérébrales

La maladie d’Alzheimer entraîne une progressive destruction des connexions entre différentes régions du cerveau. Grâce à des techniques de pointe d’imagerie et d’analyse de réseau, les équipes d’Olivier Colliot & Stanley Durrleman et de Bruno Dubois & Richard Lévy ont montré que les altérations des connexions cérébrales sont présentes dès le stade précoce de la maladie. Ces résultats soulignent l’intérêt majeur de ce type d’analyse pour l’étude des stades précoces de la maladie d’Alzheimer et la mise en place de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques.

Cholestérol et Apolipoprotéine E (APOE) dans la maladie d’Alzheimer

 Les lipides sont essentiels au fonctionnement du cerveau. Il est l’un des tissus les plus riches en lipides. Il existe les lipides simples ou acide gras et les lipides complexes comme les phospholipides et le cholestérol. Les membranes des neurones contiennent des acides gras et des lipides complexes. Le cholestérol est un composant majeur des membranes. Il assure la stabilité et le maintien des structures.  Il est enrichi dans la gaine de myéline, indispensable à la propagation de l’influx nerveux. Les peptides amyloïdes B présent dans la maladie d’Alzheimer sont produits à partir de la protéine APP qui est transmembranaire. Des enzymes coupent l’APP pour extraire l’amyloïde. Il y a production de peptide amyloïdes en conditions physiologiques. Les peptides Aßsont très insolubles en dehors des membranes. Ils vont tout de suite s’agréger pour former des polymères et des fibres et enfin des plaques amyloïdes.

Le cholestérol présent au niveau des membranes régule l’entrée d’APP à l’intérieur des cellules pour être clivé par les enzymes et libérer le peptide amyloïde. Le cholestérol se fixe dans une région spécifique de l’APP. Pour essayer de contrer cette interaction entre le cholestérol et l’APP, l’équipe de Marie-Claude Potier travaille sur la liaison du cholestérol sur l’APP et étudier les sites de fixation existant sur l’APP et comment leur modification pourrait changer l’interaction entre l’APP et le cholestérol. L’équipe cherche à comprendre les liens entre ces interactions et les conséquences d’une mutation du site de fixation dans la production de peptides amyloïdes pathologiques. En mutant le site de liaison, la protéine APP va rentrer plus profondément dans la membrane conduisant les enzymes à cliver à un autre endroit que d’ordinaire, donnant un peptide amyloïde plus court, ce qui pourrait avoir un impact sur la production d’amyloïde pathologique.

Diagnostic précoce et pronostic de l’évolution de la maladie

Des modèles numériques de l’évolution de la maladie

À travers le projet Dynamo (DYNAmic MOdels), les équipes de l’ICM cherchent à créer un modèle numérique de l’évolution du cerveau au cours de la maladie d’Alzheimer, avec l’ambition d’obtenir à terme un outil de médecine prédictive de précision. Ce projet repose sur la capacité de l’Institut à collecter et exploiter des données issues d’un grand nombre de personnes atteintes de maladie d’Alzheimer ou à risque de la développer. L’objectif final consiste à mettre à la disposition des médecins, un outil informatique d’intelligence artificielle capable de diagnostiquer au plus tôt la maladie et de proposer un pronostic d’évolution personnalisé pour chaque patient.

Vulnérabilité et résilience cérébrale dans la maladie d’Alzheimer du sujet jeune

A l’heure actuelle en France, le nombre de patients âgés de moins de 60 ans atteints est estimé à 33000. Ces patients, plus jeunes, participent souvent activement à l’emploi, à l’entretien des familles et à la prise en charge des enfants lorsque la maladie frappe. Ces variantes précoces de la MA posent des défis majeurs pour le diagnostic, le suivi de la maladie et, par conséquent les soins, et illustrent l’apparent paradoxe d’un groupe cliniquement diversifié de patients mais soutenus par un substrat pathologique commun. Les chercheurs de l’ICM cherchent notamment à comprendre les facteurs de vulnérabilité et de résilience de la maladie, c’est-à-dire dans quelle mesure les réseaux neuronaux fonctionnels répondent à l’atteinte pathologique. L’objectif est d’identifier les caractéristiques basales qui prédisent l’évolution de la maladie pour construire des algorithmes pronostiques personnalisés pour les patients.

Retrouvez plus d’informations sur nos recherches dans la maladie d’Alzheimer du sujet jeune ici

Des mécanismes de compensation chez des sujets à risque de développer la maladie

L’étude INSIGHT est l’une des premières au monde à suivre plus de 320 sujets sains à risque dans le but d’identifier les facteurs de déclenchement de la maladie d’Alzheimer. Les premiers résultats de cette étude, parus début 2018, montrent, à 30 mois de suivi, que la présence de lésions amyloïdes (lésions Alzheimer) n’a pas d’impact sur la cognition et le comportement des sujets qui en sont porteurs. Ils suggèrent l’existence de mécanismes de compensation chez les sujets porteurs de ces lésions.

Pour en savoir plus sur cette étude, cliquez ici 

Diagnostiquer la maladie d’Alzheimer à la phase préclinique grâce à l’électroencéphalographie

Sinead Gaubert, neurologue et chercheuse à l’ICM (CNRS/Inserm/Sorbonne Université), Federico Raimondo (Université de Liège/Sorbonne Université) et Stéphane Epelbaum, neurologue et chercheur à l’ICM (CNRS/Inserm/Sorbonne Université), ont mis en évidence grâce à l’électroencéphalographie (EEG) des modifications électriques cérébrales précoces chez des sujets à la phase préclinique de la maladie d’Alzheimer, dans la cohorte INSIGHT-preAD suivie à l’institut de la mémoire et de la maladie d’Alzheimer à l’hôpital Pitié-Salpêtrière par l’équipe de recherche clinique du Pr Bruno Dubois. Ces résultats extrêmement prometteurs laissent à penser que l’EEG pourrait être utilisé dans les années à venir pour dépister précocement la maladie d’Alzheimer au stade préclinique. La prochaine étape sera de combiner les biomarqueurs EEG grâce à un algorithme de machine-learning pour développer un outil diagnostic haute performance qui soit utilisable en pratique clinique courante. Enfin, des études complémentaires viseront à adapter cette méthode à des systèmes d’électroencéphalographie courants, comportant un nombre réduit d’électrodes (21 électrodes au lieu de 256) pour rendre cette technique accessible aux centres médicaux de ville.

Développer de nouveaux traitements personnalisés et ciblés

Des ultrasons comme piste

Le projet BOREAL est un essai assez unique coordonné par le Dr Stéphane Epelbaum et né d’une collaboration entre le Professeur Alexandre Carpentier, l’APHP et la start-up Carthera incubée à l’ICM. Il consiste à rendre ponctuellement perméable, et sans risque, la barrière hémato-encéphalique qui protège le cerveau, chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. L’hypothèse des chercheurs est que l’ouverture de cette barrière pourrait permettre d’évacuer les lésions caractéristiques de la maladie qui s’accumulent dans le cerveau et ainsi diminuer les symptômes de la maladie.

Améliorer la mémorisation pendant le sommeil

L’objectif du projet MEMOWAVE menée par Stéphane Epelbaum et Isabelle Arnulf est de renforcer la mémoire pendant le sommeil chez des personnes présentant des troubles légers de la mémoire, qui est un facteur de risque important de développer la maladie d’Alzheimer. Un dispositif appliqué dans l’oreille enregistre l’activité électrique du cerveau et en particulier l’onde lente delta, caractéristique du sommeil lent profond au cours duquel les phénomènes de mémorisation et de consolidation des souvenirs sont les plus efficaces. Le dispositif envoie ensuite un son pour stimuler l’onde delta. En amplifiant cette onde, l’objectif est d’améliorer la consolidation de l’information pendant le sommeil et permettre de diminuer les troubles de mémoire de ces personnes.

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