Maladie d’Alzheimer : un effet délétère du système immunitaire ?

Recherche Mis en ligne le 23 novembre 2016
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La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative se caractérisant par deux types de lésions : les lésions amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires liées à l’accumulation de protéines Tau agrégées. Dans le cadre d’un projet collaboratif entre le Centre de Recherche Jean-Pierre Aubert (Inserm UMR-S 1172, Université de Lille), l’ICM et le Centre de Recherche St Antoine, les chercheurs se sont penchés sur l’activation du système immunitaire dans un modèle murin de tauopathie, reproduisant les dégénérescences liées à la protéine Tau. Ils ont mis en évidence une infiltration de lymphocytes T pathogènes dans le cerveau de ces animaux avec des effets délétères sur les fonctions cognitives. Leurs résultats, publiés dans la revue Brain, ouvrent la voie à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour traiter la maladie.

La maladie d’Alzheimer est la cause la plus fréquente de démence. Elle touche environ 900 000 personnes en France et plus de 25 millions dans le monde. Il existe deux types de lésions dans la maladie d’Alzheimer, les lésions amyloïdes dues à des agrégats de peptides Aβ et les dégénérescences neurofibrillaires qui sont dues à l’accumulation dans les neurones de protéines Tau agrégées (tauopathie). La protéine Tau est essentielle pour le fonctionnement des neurones mais son agrégation conduit à des dysfonctionnements puis à la mort des neurones.

Dans le cadre d’un projet coordonné par David Blum et Luc Buée du Centre de Recherche Jean-Pierre Aubert (Inserm UMR-S 1172/Université de Lille) en collaboration avec Stéphane Hunot et Cécile Delarasse de l’ICM ainsi que Guillaume Dorothée du Centre de Recherche St Antoine, ces chercheurs se sont intéressés à l’activation du système immunitaire dans un modèle murin de tauopathie reproduisant les dégénérescences observées dans la maladie d’Alzheimer.

De plus en plus de données montrent un rôle de l’inflammation dans la maladie d’Alzheimer. La production de molécules inflammatoires, les chimiokines, par les cellules microgliales qui sont les principales cellules immunitaires du cerveau, a été observée au cours de la maladie dans des études précédentes. Et c’est effectivement le cas dans le modèle murin de tauopathie. Une des fonctions des chimiokines est d’attirer les cellules responsables de la défense de l’organisme vers un site précis de l’organisme.

Dans un premier temps, les chercheurs ont voulu identifier quel type de cellules était attiré par ces chimiokines : des cellules du système immunitaire inné, comme les macrophages, ou des cellules du système immunitaire adaptatif comme les lymphocytes T ou B. Ils ont ainsi mis en évidence une infiltration de lymphocytes T dans le cerveau des souris malades. Cette infiltration de lymphocytes T se retrouve également chez les patients atteints d’une tauopathie génétique.

Dans un deuxième temps, les chercheurs se sont intéressés au rôle de ces lymphocytes T dans la pathologie. Pour cela, ils ont éliminé ces lymphocytes T chez l’animal, à l’aide d’un anticorps. Cette élimination des lymphocytes T, abolissant de faite leur infiltration dans le cerveau, a conduit à une amélioration de la mémoire des souris malades, mettant ainsi en évidence les effets délétères de ces cellules sur les fonctions cognitives.

Ces découvertes constituent une avancée notable dans la compréhension des mécanismes de la maladie d’Alzheimer mais peut-être aussi d’autres maladies neurodégénératives, notamment quant au rôle des lymphocytes T dans ces pathologies. Les chercheurs souhaitent maintenant mieux identifier le type de lymphocytes impliqué, leur mode de fonctionnement et le moment propice pour intervenir et étudier les chimiokines comme potentielles cibles thérapeutiques.

Référence : Hippocampal T cell infiltration promotes neuroinflammation and cognitive decline in a mouse model of Tauopathy. Laurent et al. Brain 2016.