Paraplégies spastiques héréditaire : Identifier l’impact de chaque mutation

Recherche Mis en ligne le 6 décembre 2017
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Une publication récente de chercheurs de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (ICM) à Paris sous la direction de Giovanni Stevanin (INSERM/EPHE) met en évidence l’effet de certaines mutations dans les paraplégies spastiques héréditaires. Elle souligne la nécessité de développer des outils d’interprétation des effets biologiques des mutations en génétique humaine.

Les paraplégies spastiques héréditaires sont des maladies neurologiques où les neurones moteurs, indispensables à la transmission des informations nerveuses du cortex cérébral moteur aux muscles, sont affectés. Ces affections sont souvent héréditaires et causées par la mutation d’un gène parmi 70 identifiés à l’heure actuelle, et dont le nombre est en constante augmentation. Malgré ces avancées, la majorité des patients touchés par la maladie ne dispose toujours pas d’un diagnostic moléculaire.

Si de nouveaux gènes ou mutations restent à identifier, la signification des mutations présentes dans les gènes déjà connus représente un objectif majeur pour les chercheurs et cliniciens. En effet, l’implication de nombreuses mutations ont été mises en évidence dans des paraplégies spastiques héréditaires mais leurs effets biologiques précis restent encore inconnus. Le développement d’outils de validation biologique de ces variants revêt donc une grande importance.

Les chercheurs de l’ICM se sont associés à des chimistes de l’université Paris V et à des biologistes de l’université de Bordeaux pour valider les mutations d’un de ces gènes, CYP2U1, impliqué dans la paraplégie spastique SPG56, et codant pour l’enzyme CYP2U1, présente principalement dans le cerveau et le thymus et impliquée dans le métabolisme des acides gras.

Pour cela, ils ont développé un test enzymatique et un modèle 3D de la protéine afin de déterminer l’effet de mutations dans ce gène. Ils montrent que la majorité des mutations de ce gène entraîne une perte de l’activité de CYP2U1 due à une modification de la structure de l’enzyme.

« Les outils développés ici représentent une aide précieuse au diagnostic pour le généticien, de plus en plus confronté aux difficultés d’interprétation des données génétiques désormais nombreuses. L’ensemble de ces résultats suggèrent de poursuivre les efforts pour développer des outils d’interprétation des effets biologiques des mutations. L’identification des mécanismes d’action menant à la maladie permet de mettre au point de nouvelles thérapies ciblées.» G. Stevanin

Référence : CYP2U1 activity is altered by missense mutations in hereditary spastic paraplegia 56. Durand CM, Dhers L, Tesson C, Tessa A, Fouillen L, Jacqueré S, Raymond L, Coupry I, Benard G, Darios F, El-Hachimi KH, Astrea G, Rivier F, Banneau G, Pujol C, Lacombe D, Durr A, Babin PJ, Santorelli FM, Pietrancosta N, Boucher JL, Mansuy D, Stevanin G, Goizet C. Hum Mutat. 2017 Oct 16.