Une récente étude conduite par Frédéric Darios de l’équipe d’Alexis Brice à l’Institut du Cerveau – ICM, met en évidence l’importance d’une protéine, la spatacsine, touchée dans des pathologies comme les paraplégies spastiques héréditaires.
Les paraplégies spastiques héréditaires (HSP) sont multiples. Elles forment un groupe hétérogène de maladies, tant sur le plan des symptômes cliniques que sur le plan génétique et neuropathologique. Les HSP représentent le deuxième groupe le plus commun des maladies touchant les motoneurones, neurones responsables de la transmission de l’information nerveuse aux muscles.
Ces maladies sont caractérisées, sur le plan clinique, par une faiblesse progressive des membres inférieurs, accompagnée de spasticité, une forme de raideur musculaire, et une perte de sensation. Ces symptômes sont dus principalement à une dégénérescence du faisceau cortico-spinal (les neurones sont situés dans le cortex moteur et leurs axones se projettent vers la moelle épinière) qui contrôle la motricité volontaire.
Les principales causes des paraplégies spastiques héréditaires sont des mutations dans le gène SPG11. Des mutations dans ce gène sont également associées à des formes rares de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT).
Le gène SPG11 code pour une protéine, la spatacsine, impliquée dans divers processus cellulaires. La vaste majorité des mutations identifiées chez les patients entraineraient une perte de fonction de la spatacsine.Que se passe-t-il quand la spatacsine ne fonctionne plus ? C’est ce qu’ont voulu comprendre les chercheurs de l’Institut du Cerveau – ICM.
Pour cela, ils ont utilisé un modèle de souris reproduisant la mutation la plus fréquente de SPG11. Les souris dont le gène ne fonctionne plus présentent l’ensemble des symptômes observés chez les patients atteints de HSP, SLA et CMT dues à des mutations de SPG11 :
- Développement précoce des troubles moteurs et des déficits cognitifs.
- Atrophie progressive du cerveau avec des pertes de neurones dans plusieurs régions du cerveau et de la moelle épinière et l’accumulation d’axones défectueux dans le faisceau cortico-spinal.
- Altérations des jonctions neuromusculaires et une atrophie musculaire.
A partir de ce modèle, les chercheurs se sont penchés sur les effets de la perte de spatacsine au niveau de la cellule. Leurs résultats montrent que cette perte altère le fonctionnement des lysosomes, les « usines » de dégradation présentes dans les cellules. Ces dernières ne peuvent alors plus se débarrasser des produits de la dégradation et des lipides s’accumulent à l’intérieur des lysosomes.
La présente étude fait ainsi le lien entre dégénérescence des neurones, dysfonctionnement des lysosomes et métabolisme des lipides. De nombreuses protéines, codées par des gènes touchés dans les paraplégies spastiques héréditaires, sont également impliquées de manière récurrente dans le fonctionnement des lysosomes et le métabolisme des lipides. La compréhension de ce mécanisme pourrait donc ouvrir la voie de nouvelles pistes thérapeutiques.
Référence : Loss of spatacsin function alters lysosomal lipid clearance leading to upper and lower motor neuron degeneration. Branchu J, Boutry M, Sourd L, Depp M, Leone C, Corriger A, Vallucci M, Esteves T, Matusiak R, Dumont M, Muriel MP, Santorelli FM, Brice A, El Hachimi KH, Stevanin G, Darios F.