Les causes de la maladie de Charcot, est-elle héréditaire ?

Severine BOILLEE « Dans l’équipe nous nous intéressons aux causes de la SLA. Il existe des cas familiaux qui sont dus à des mutations connues mais il y a encore 1/3 de ces mutations non identifiées. La connaissance des mutations est nécessaire pour inclure les patients dans des essais thérapeutiques pour cibler certains des gènes causant la SLA. »
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[PODCAST] Écoutez l’interview de Sévérine BOILLEE, chercheuse et chef d’équipe à l’Institut du Cerveau – ICM !

10% des cas de maladie de Charcot sont dits « familiaux » d’origine génétique. A ce jour 4 gènes majeurs ont été identifiés comme responsables de la maladie. Le gène de la superoxide dismutase 1 (SOD1) a été identifié en 1993 et à ce jour plus de 150 mutations ont été décrites dans ce gène. Depuis, des mutations ont été identifiées sur les gènes TARDBP, FUS et C9ORF72, gènes impliqués dans le métabolisme des motoneurones et des cellules gliales. Aujourd’hui plus de 70% des cas familiaux sont associés à une mutation connue, la recherche continué pour trouver les mutations responsables des 30% de cas familiaux restant.

Effet d’une mutation dans la maladie de Charcot

 

Dans les formes sporadiques de sclérose latérale amyotrophique (SLA) Transmission d’une mutation génétique – SLAqui représentent 90% des cas, il existe des variants génétiques de prédisposition, c’est-à-dire des facteurs génétiques qui augmentent le risque de développer la maladie. On considère que la maladie est multifactorielle et que certains facteurs environnementaux ou liés au mode de vie des patients pourraient également contribuer au déclenchement de la maladie chez des individus prédisposés. A ce jour ni les facteurs génétiques ni les facteurs environnementaux n’ont pu être identifiés de façon certaine.

A L’Institut du Cerveau – ICM

Stéphanie MILLECAMPS dans l’équipe de Séverine BOILLEE cherche à identifier les mutations génétiques à l’origine de la maladie. Grâce à la participation des différents centres de référence de la SLA qui existent en France, les chercheurs ont pu rechercher les mutations génétiques de 400 familles touchées par la SLA et identifier la cause génétique de la maladie dans 70 % des cas. Ces études permettent de proposer un diagnostic moléculaire aux familles qui le souhaitent, mais aussi d’inclure des patients porteurs d’une mutation particulière dans les essais cliniques adaptés. Il reste encore 30% des cas familiaux à associer à des mutations causales et des approches d’analyses génétiques à grande échelle sont en cours pour y parvenir.

Un travail collaboratif européen a permis l’identification d’un nouveau gène impliqué dans la SLA. Nommé TBK1, il est impliqué dans l’élimination des déchets à l’intérieur des cellules et dans la régulation de l’inflammation, ce qui démontre l’importance des cellules immunitaires dans le déclenchement et probablement l’évolution de la maladie. Christian LOBSIGER dans l’équipe de Séverine BOILLEE (en collaboration avec une équipe allemande), modélise la SLA liée à des mutations dans le gène TBK1, pour étudier ces mécanismes et mieux comprendre la maladie.

Isabelle LE BER dans l’équipe d’Alexandra DURR et de Giovanni STEVANIN a participé à une étude internationale ayant identifié en 2018, un nouveau gène causal dans la SLA, la protéine KIF5A qui était d’ores et déjà en cause dans une autre pathologie du motoneurone central : la paraplégie spastique.