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Equipe « Sclérose latérale amyotrophique : causes et mécanismes de la dégénérescence des neurones moteurs »

Presentation

L’équipe de Séverine Boillée s’intéresse aux interactions entre les motoneurones affectés dans la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA ou maladie de Charcot) et les cellules microgliales et macrophages activés au cours de la maladie. Notre objectif est d’identifier de nouvelles voies soit délétères soit bénéfiques qui pourraient être ciblées sur le plan thérapeutique pour ralentir la progression de la dégénérescence des motoneurones et améliorer l’évolution de la maladie. Nos études se basent à la fois sur des modèles expérimentaux et des patients atteints de SLA afin d’évaluer l’influence des causes génétiques connues et nouvelles de la SLA sur la mort neuronale liée à la toxicité induite par d’autres types cellulaires (cellulaire non-autonome). Notre lien avec la clinique de la SLA, la connaissance des antécédents des patients et la pathologie nous permet une approche translationnelle utilisant des études génétiques, une modélisation de la maladie notamment à partir de cellules iPS (cellules souches pluripotentes induites) et une analyse de tissus post-mortem pour corréler les résultats obtenus dans nos modèles expérimentaux in vitro et in vivo et la maladie chez les patients SLA.

 

 

Centres d’intérêt et thématiques développées :

  • Implication de la neuroinflammation dans la progression de la SLA
  • Analyses génétiques de larges cohortes de patients atteints de SLA sporadique ou familiale pour la découverte de nouveaux gènes impliqués dans la SLA
  • Etudes des symptômes de la SLA à partir de modèles expérimentaux
  • Modélisation des atteintes cellulaires de la SLA en culture à partir de cellules iPS provenant de tissus de patients atteints de SLA familiale ou sporadique
  • Analyses des mécanismes spécifiques des différents types cellulaires impliqués dans la neurodégénérescence
  • Neuropathologie et analyses de tissus de patients
  • Corréler les résultats issus de la recherche fondamentale avec les aspects cliniques

 

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie du motoneurone la plus fréquente chez l’adulte entraînant une paralysie progressive. En France, environ 6000 patients sont atteints de SLA. Cependant, ce chiffre sous-estime l’impact réel de la maladie, puisque chaque année, 1000 nouveaux cas sont diagnostiqués, révélant l’évolution de la maladie souvent très agressive. Bien que la majorité des cas de SLA soit sporadique, des causes génétiques existent dont les principales sont représentées par une expansion nucléotidique dans le gène C9ORF72 et des mutations dans les gènes SOD1, TARDBP et FUS.

La dégénérescence des motoneurones conduit aux symptômes connus de la SLA, cependant, nos travaux ont montré que la mort des motoneurones pouvait être considérée comme cellulaire non-autonome puisque l’environnement cellulaire des motoneurones contribue fortement à la maladie. En effet, dans les modèles expérimentaux de la SLA, réduire l’expression de la SOD1 mutée, dans les cellules microgliales (macrophages du système nerveux central) a permis de ralentir la progression de la maladie. Ceci suggère que dans la SLA, l’expression du gène muté par les cellules microgliales et macrophages, ainsi que leur activation conséquente à la mort neuronale deviennent nuisibles. Sachant que la SLA est principalement sporadique, donc diagnostiquée lorsque les symptômes sont déjà établis, agir sur la phase symptomatique de la maladie (dans laquelle les cellules microgliales/ macrophages sont impliqués) en modulant les voies délétères induites par ces cellules pourrait donc bénéficier à la majorité des cas de SLA.

 

L’objectif principal de notre équipe dédiée à la recherche des causes et des mécanismes de la dégénérescence motoneuronale est donc d’utiliser les cellules microgliales/ macrophages pour ralentir la dégénérescence des motoneurones et la progression de la SLA. Ainsi, nos travaux tentent de définir la capacité de la microglie et des macrophages à modifier le décours de la maladie en analysant les voies délétères ou bénéfiques activées, lors de la maladie, dans ces cellules et de déterminer leurs conséquences sur la dégénérescence des motoneurones à l’aide de modèles expérimentaux et de cellules (y compris iPS) et tissus de patients SLA. De plus, nous analysons si différents gènes causant la SLA (connus ou nouvellement identifiés dans nos études) conduisent à la mort des motoneurones et à des réponses délétères de la microglie/ macrophages par des mécanismes similaires ou distincts, en utilisant des approches incluant la découverte de nouveaux gènes et la modélisation in vitro et in vivo de la SLA.

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