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Equipe « Traitement de la sclérose latérale amyotrophique : de la génétique au poisson zèbre »

Presentation

L’équipe d’Edor Kabashi cherche à identifier de nouvelles causes génétiques de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et à développer des modèles de poissons zèbres mutants ayant les mêmes mutations génétiques que les patients atteints de SLA pour étudier les processus neurodégénératifs. Cette approche permet également à l’équipe d’utiliser ces modèles génétiques pour étudier les interactions multigéniques et créer de nouveaux traitements. L’équipe a développé d’innovants protocoles de dépistage pour identifier des composés neuroprotecteurs, comprendre les mécanismes moléculaires modulés par ces composés et faire avancer le développement de thérapies pour les maladies neurologiques. Ce projet vise à faire accélérer la transition des laboratoires aux patients en définissant des pistes thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives.

 

Modèles génétiques des maladies neurodégénératives

Des avancées révolutionnaires en génétique humaine permettent un séquençage d’exome rapide et efficace pour les patients atteints de diverses pathologies. L’équipe d’Edor Kabashi utilise beaucoup le poisson zèbre comme modèle vertébré par excellence pour identifier les gènes impliqués dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et d’autres troubles neurodégénératifs Ces modèles sont utilisés pour mieux comprendre les mécanismes de la maladie, identifier des partenaires des protéines TDP-43 et FUS et mener des criblages chimiques de grande ampleur pour trouver des composés pouvant « sauver » le phénotype lié à la maladie. Actuellement, l’équipe d’Edor Kabashi détermine les partenaires protéiques et les voies moléculaires activés par l’expression de ces protéines mutantes in vitro et in vivo. L’équipe a généré plusieurs lignées transgéniques de poissons zèbres surexprimant les protéines humaines TDP-43 et FUS de type sauvage et mutantes et caractérise désormais le déficit en phénotypes moteurs et en motoneurones activés lié à l’expression de ces protéines mutantes. De plus, l’équipe d’Edor Kabashi effectue un criblage à haut débit pour identifier des composés bioactifs susceptibles de modifier ces phénotypes moteurs à la fois in vivo et in vitro pour identifier, valider et proposer des thérapies pour les patients atteints de SLA.

Le groupe développe des outils de criblage pour effectuer des analyses automatisées sur les poissons zèbres placés dans des plaques multipuits, où les larves de poissons zèbres sont traitées avec des composés chimiques spécifiques. Un enregistrement vidéo et une l’analyse du comportement moteur sont effectués pour identifier les composés qui modulent la nage de façon significative. Ces analyses permettent d’identifier les composés susceptibles de modifier les processus neurodégénératifs, ouvrant ainsi des pistes réjouissantes pour la recherche clinique. Les composés identifiés dans ces criblages et validés dans d’autres modèles devraient permettre de proposer des thérapies efficaces pour les patients affectés par ces maladies neurologiques de plus en plus fréquentes.

 

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