Les projets scientifiques de l'IHU-A-ICM

Photographie de la chapelle Saint-Louis de l'Hôpital de la Pitié Salpetrière

©ICM

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Les projets

Le projet scientifique est structuré autour de 13 actions :

▪ Prévenir l’évolution de la maladie de Parkinson – Responsables : Stéphane Hunot, Marie Vidailhet
▪ Trouver de nouveaux bio-marqueurs pour un diagnostic plus efficace et plus rapide de la maladie d’Alzheimer – Responsables : Bruno Dubois, Charles Duyckaerts
▪ Réparer le système nerveux pour une amélioration clinique des patients atteints de sclérose en plaques – Responsables : Catherine Lubetzki, Anne Baron
▪ Comprendre et gérer les désordres de la motivation : une nouvelle approche dans les sciences cognitives et la psychiatrie – Responsables : Laurent Cohen, Richard Lévy
▪ Anticiper et comprendre le développement des crises épileptiques – Responsables : Michel Baulac, Stéphane Charpier.
▪ Développement du CENIR, plateforme avant-gardiste de neurophysiologie et de neuroimagerie – Responsable : Stéphane Lehéricy
▪ Création d’une plateforme multidisciplinaire de gestion des données, de bio-informatique et de bio-statistique, ICONICS – Responsables : Ivan Moszer
▪ Mise en place de nouveaux modèles expérimentaux, pour une meilleure recherche translationnelle à un niveau précompétitif – Responsable : Anne Baron
▪ Développement une plateforme de culture cellulaire et d’électrophysiologie pour le criblage de molécules – Responsable : Patrick Michel
▪ Développement d’une plateforme pour les essais cliniques dédiés aux neurosciences – Responsables : Jean Christophe Corvol, Lucette Lacomblez
▪ Construire une nouvelle culture d’excellence dans la démarche d’enseignement des maladies du système nerveux – Responsable : Vincent Meininger
▪ Renforcer l’excellence dans d’autres sujets d’importance stratégique – Responsable : Alexis Brice

Projet Parkinson

Ce projet vise à prévenir l’évolution de la maladie de Parkinson, à comprendre les mécanismes impliqués dans la neurodégénération afin de développer des solutions thérapeutiques adaptées.

Quelques faits marquants :

L’étude ICEBERG pour identifier des marqueurs pour suivre et prédire la progression de la maladie.

La cohorte ICEBERG est au centre du projet clinique Parkinson de l’IHU qui a pour objectif d’étudier des facteurs prédictifs de conversion et de progression de la maladie de Parkinson.

L’étude ICEBERG menée par Marie Vidailhet et Stéphane Lehéricy à l’ICM sur 330 patients, personnes à risque et sujets sains sur 7 ans a pour but d’identifier et de valider des marqueurs permettant de prédire et de suivre la progression des lésions causées par la maladie de Parkinson, de l’apparition des premiers symptômes jusqu’à la phase d’expression clinique. L’étape actuelle se concentre sur la recherche de biomarqueurs. Un marqueur a été identifié dans une forme pré-symptomatique de la maladie de Parkinson, dans laquelle les patients présentent des troubles isolés de comportement en sommeil paradoxal*. Les chercheurs ont, en effet, mis en évidence, par imagerie cérébrale, une diminution du signal dans une petite structure du tronc cérébral.

Le défi majeur des prochaines années est de pouvoir :

  • ralentir l’évolution de la maladie de Parkinson, limiter les troubles et développer une médecine personnalisée
  • prévenir l’apparition des symptômes chez les sujets à risque grâce à la mise au point d’outils diagnostiques efficaces et au développement de thérapeutiques ciblées.

*Ehrminger M et al., The coeruleus/subcoeruleus complex in idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder. Brain. 2016 Apr.

Découverte d’un nouveau gène impliqué dans une forme précoce et très sévère de la maladie de Parkinson

Grâce à une collaboration entre les médecins neurologues et généticiens pour la collecte des échantillons d’ADN et l’évaluation des patients et des équipes de l’ICM qui ont identifié le gène VPS13C impliqué dans une forme précoce de maladie de Parkinson et ont testé sa pertinence dans des modèles expérimentaux. La protéine qu’il code est indispensable à la protection des neurones à travers le maintien de la fonction mitochondriale. Ces résultats apportent une meilleure compréhension des mécanismes menant à la dégénérescence des neurones, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques. Par ailleurs, ils permettront la mise en place d’un outil diagnostique pour ces formes rares et très sévères de la maladie afin de les prendre en charge au plus vite. Ce projet a été coordonné par le Pr Alexis Brice et Suzanne Lepage.

Lesage S. et al. Loss of VPS13C Function in Autosomal-Recessive Parkinsonism Causes Mitochondrial Dysfunction and Increases PINK1/Parkin-Dependent Mitophagy, American Journal of Human Genetics. 2016 Mar 3;98(3):500-13

Un peptide viral qui protège les neurones

Stéphane Hunot dans l’équipe d’Etienne Hirsch et Daniel Gonzales Dunia à l’Université de Toulouse ont identifié un peptide viral neuroprotecteur sur des modèles de maladies de Parkinson ce qui a permis une publication dans Nature Communication et une valorisation par un brevet.

Projet Alzheimer

L’objectif du projet Alzheimer est d’identifier de nouveaux bio-marqueurs pour un diagnostic plus efficace et plus rapide de la maladie d’Alzheimer.

Quelques faits marquants :

L’étude INSIGHT pour mieux comprendre les causes de la maladie

L’étude INSIGHT, réalisée en partenariat avec l’IHU, l’Institut de la Mémoire (IM2A), la Fondation Plan-Alzheimer, AMIVID et Pfizer et coordonnée par le Pr Dubois, est une étude innovante sur la maladie d’Alzheimer. C’est en effet l’une des premières au monde à suivre plus de 320 sujets sains à risque dans le but de comprendre pourquoi et comment la maladie d’Alzheimer se déclare chez certaines personnes et non chez d’autres et d’identifier les facteurs de déclenchement de la maladie d’Alzheimer. Cette étude est porteuse de grandes ambitions en matière de compréhension de la maladie.

Des altérations morphologiques détectables dans le sang des patients

L’identification de marqueurs sanguins pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer à un stade précoce et prévoir son évolution est un enjeu majeur. Une étude de l’équipe de Marie-Claude Potier montre pour la première fois que les cellules sanguines de patients atteints de la maladie d’Alzheimer présentent des altérations morphologiques spécifiques (des endosomes). Cette découverte soulève l’espoir de pouvoir diagnostiquer la maladie grâce à une simple prise de sang.

Corlier F et al. Modifications of the endosomal compartment in peripheral blood mononuclear cells and fibroblasts from Alzheimer’s disease patients. Translational Psychiatry. 2015 Jul 7.

Projet Sclérose en Plaques

Le programme de recherche sur la sclérose en plaques vise à développer des solutions thérapeutiques pour réparer le système nerveux des patients atteints de sclérose en plaques et à identifier des biomarqueurs de la sévérité de la maladie.

Quelques faits marquants :

Mesurer l’évolution de la sclérose en plaques grâce à une technique de pointe

Grâce à un programme innovant d’imagerie multimodale en tomographie par émission de positons (PET-SCAN), l’équipe de Bruno Stankoff et Catherine Lubetzki a pu visualiser la démyélinisation et la remyélinisation des neurones. Cette méthode pourrait permettre d’identifier les patients en fonction de leur capacité à renouveler la myéline détruite, et ainsi guider la prise en charge thérapeutique. En utilisant un autre traceur (flumazenil) en PET-SCAN, les chercheurs ont réussi à quantifier la dégénérescence neuronale et à la localiser chez les patients atteints de SEP.

Freeman L, et al. The neuronal component of gray matter damage in multiple sclerosis: A [11 C]flumazenil positron emission tomography study. Ann Neurol. 2015 Aug 21.

Bodini B, et al., Benzothiazole and stilbene derivatives as promising PET myelin radiotracers for multiple sclerosis. Ann Neurol. 2016 Apr 21. doi: 10.1002/ana.24667.

Ralentir la progression et favoriser la remyélinisation

Plusieurs essais cliniques coordonnés par Catherine Lubetzki sont en cours qui visent à tester des médicaments contre la progression de la maladie.

Un traitement contre les formes primaires progressives

Le protocole Oratorio coordonné par Caroline Papeix a testé l’efficacité de l’Ocrelizumab contre un placebo chez des patients atteints de formes primaires progressives de SEP, les résultats extrêmement encourageants de cette étude montrent une réduction de 24% du risque d’aggravation du handicap.

Réparer les lésions de la myéline grâce aux cellules de la peau

Transformer des cellules de la peau en cellules nerveuses pour réparer les dommages causés par la sclérose en plaques et certaines leucodystrophies, c’est le défi relevé par l’équipe de Brahim Nait Oumesmar et Anne Baron Van Evercooren. Ces résultats extrêmement encourageants permettraient d’envisager une thérapie cellulaire à partir des propres cellules de patients atteints de la maladie. Cette équipe a également mis en évidence que les cellules souches neurales humaines ont un effet thérapeutique double: anti-inflammatoire et promyélinisant.

Mozafari S et al., Skin-derived neural precursors competitively generate functional myelin in adult demyelinated mice. J Clin Invest. 2015 Sep 1;125(9):3642-56. doi: 10.1172/JCI80437.

Marteyn A. et al. Modulation of the Innate Immune Response by Human Neural Precursors Prevails Over Oligodendrocyte Progenitor Remyelination to Rescue a Severe Model Of Pelizaeus-Merzbacher Disease. Stem Cells 2015.

Les équipes du Projet Sclérose en Plaques ont démontré un rôle inhibiteur de l’endothéline 1 dans la remyélinisation et démontre que cette molécule constitue une nouvelle cible pharmacologique pour la remyélinisation (publication dans la prestigieuse revue Neuron) en collaboration avec Children Hospital, Washington DC.

Projet Motivation

Le Projet Motivation a choisi, conformément au concept de l’IHU de mettre en place des structures durables, qui n’auraient pas pu voir le jour sur la base des financements usuels.

Dans le domaine clinique, de l’Unité de Neuropsychiatries Comportementale (UNPC)

L’unité est intégrée au pôle des maladies du système nerveux et comporte 6 lits d’hospitalisation de semaine. L’UNPC a permis :
▪ d’ouvrir une filière de recrutement de patients à des pathologies nécessitant une approche neuropsychiatrique ;
▪ de mettre en place des projets de recherche clinique notamment sur l’apathie et la motivation dans des cohortes de patients ;
▪ de construire une réflexion sur des programmes de recherche sur les troubles neuro-comportementaux dans les pathologies du système nerveux.

Le dialogue entre neurologues et psychiatres permet de mieux prendre en charge les patients, de leur offrir un meilleur diagnostic et des solutions thérapeutiques adaptées.
Depuis l’ouverture de l’UNPC en novembre 2013, 250 patients ont été examinés. Les diagnostics les plus fréquemment retenus sont des maladies neurodégénératives et des troubles dépressifs sévères mimant des démences. 80% des patients ont bénéficié à l’issue de leur séjour d’un nouveau diagnostic ou d’un diagnostic conforté et 77% d’un traitement adapté à leur situation et différent de celui de l’entrée.

Dans le domaine de la recherche, de la plateforme PRISME d’étude du comportement humain

Elle comprend deux entités :
1 – PRISME-Réalité Virtuelle développe et adapte de nouveaux modèles de réalité virtuelle pour les neurosciences comportementales et cognitives. La plateforme met également en place de nouveaux équipements et de nouveaux protocoles thérapeutiques appliqués aux maladies neuropsychiatriques.
2 – PRISME-Vie Réelle est destinée à l’étude des fonctions cognitives, du comportement humain et des interactions sociales dans des conditions écologiques. Il s’agit principalement de : tester les sujets en grand nombre pour une meilleure estimation de la population générale, de mettre en place des environnements proches de ceux rencontrés dans la vie de tous les jours, d’utiliser des systèmes de mesure sans fil pour que les participants soient libres de leurs mouvements. Les partenaires académiques et industriels peuvent accéder aux équipements et sont aidés par l’équipe à élaborer les protocoles appropriés.

Elle a permis de démarrer 17 projets expérimentaux qui incluent 644 participants, notamment pour pour :

– Caractériser les troubles de la motivation
L’équipe de Mathias Pessiglione développe différents tests pour mieux caractériser les troubles de la motivation, notamment les différents types d’apathie, afin de pouvoir comparer l’efficacité des traitements.

– Etudier Les circuits impliqués dans la motivation
Une étude menée chez des volontaires sains et coordonnée par Jean-Christophe Corvol a pour objectif de caractériser les circuits impliqués dans la motivation et la façon dont ils peuvent être affectés et modulés.

– Evaluer quantitativement l’apathie
Grâce à la plateforme PRISME, un projet novateur, EcoCapture, développé par Richard Lévy vise à étudier l’apathie. Grâce à des capteurs corporels, les comportements de patients apathiques seront analysés en situation semi-écologique. L’objectif est d’utiliser les données obtenues pour remettre au travail des personnes ayant eu un déficit neurologique, avec des troubles de la prise de décision ou du comportement.

Dans le domaine de l’enseignement, de diverses initiatives dans le champ académique et vis-à-vis de la « société civile ».

Projet Epilepsie

L’objectif de ce projet est d’anticiper et de comprendre le développement des crises épileptiques.

Quelques faits marquants :

Traitement d’urgence des convulsions des patients épileptiques

Un patient en état de mal épileptique, une crise d’épilepsie qui ne s’interrompt pas spontanément et qui perdure au-delà de 5 minutes, doit être traité le plus rapidement possible sous peine de provoquer des dommages sur le cerveau. Afin d’améliorer la prise en charge des patients, Vincent Navarro de l’équipe de Stéphane Charpier et plusieurs équipes de l’Assistance Publique ont coordonné une étude visant à tester l’intérêt d’adjoindre d’emblée un deuxième traitement antiépileptique au traitement administré en urgence (les benzodiazépines). Cet essai thérapeutique multicentrique a impliqué en France 13 équipes pré-hospitalières du SAMU et 26 équipes hospitalières accueillant des patients en état de mal épileptique. L’objectif de Vincent Navarro et de ses collaborateurs est de trouver un moyen de stopper encore plus vite les convulsions des patients épileptiques. Cette étude a révélé l’absence de différence statiquement significative entre les deux traitements, mais elle s’inscrit plus largement dans une volonté d’améliorer la prise en charge diagnostique et thérapeutique des états de mal épileptiques, et dans la perspective de renforcer des filières de soins spécifiques, comme celle de l’Unité de Neuro-réanimation à l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP.

V Navarro, et al, Levetiracetam and clonazepam in status epilepticus: A prehospital double-blind randomised trial. Lancet Neurology, 2016; 15(1):47-55.

Identifier des biomarqueurs des états de mal épileptiques

D’autres études sont actuellement en cours afin d’identifier, chez l’homme et chez l’animal, des biomarqueurs pertinents dans les états de mal épileptiques, afin d’identifier les sujets à risque de mort neuronale. Les conséquences fonctionnelles des traitements utilisés pour interrompre les états de mal épileptique sont actuellement explorées grâce à une collaboration entre le service de soin intensif neurologique et l’équipe de Stéphane Charpier.

Les gènes impliqués dans les épilepsies focales

Après l’identification d‘un nouveau gène, DEPDC5, associé à des formes d’épilepsie focale, l’équipe de Stéphanie Baulac et Eric Leguern a découvert que, dans certains cas, les mutations de ce gène causaient aussi une malformation focale du cortex cérébral. Cette lésion pourrait être due à une mutation somatique (qui n’est ni héritée, ni transmissible) de DEPDC5 qui survient dans les cellules du cerveau au cours du développement embryonnaire et qui s’ajoute à la mutation héritée des parents. C’est la première fois qu’un tel mécanisme est décrit dans une épilepsie focale.

Baulac S et al. Familial focal epilepsy with focal cortical dysplasia due to DEPDC5 mutations. Ann Neurol. 2015 Apr;77(4):675-83.

Des marqueurs de la crise d’épilepsie ?

Les crises d’épilepsie peuvent se déclarer à n’importe quel moment. Une question cruciale est donc la prédiction et l’anticipation des crises. En interaction étroite avec les services de neurologie clinique, l’équipe de Stéphane Charpier a mis en évidence, chez des patients atteints d’épilepsie focale, une activité particulière avant le déclenchement des crises. Grâce à des techniques d’électrophysiologie de pointe, les chercheurs ont détecté des rythmes rapides spécifiques de la région déclenchant la crise et enregistrés avant que la crise n’ait lieu. Ces rythmes rapides deviennent ainsi des marqueurs électrophysiologiques qui pourraient, à terme, permettre de mettre au point un outil pour prédire les crises d’épilepsie. Cette découverte est très importante car elle permet de comprendre quels sont les mécanismes présents en amont de la crise d’épilepsie.

Alvarado-Rojas C et al. Different mechanisms of ripple-like oscillations in the human epileptic subiculum. Ann Neurol. 2015 Feb;77(2):281-90.

Comment les crises généralisées perturbent-elles les processus conscients ?

Lors des crises généralisées, durant lesquelles les activités épileptiques affectent l’ensemble du cortex cérébral, les patients subissent une interruption de leurs processus conscients et sont incapables de traiter de manière efficace les stimuli sensoriels. En utilisant un modèle génétique de l’épilepsie-absence, type d’épilepsie généralisée des enfants conduisant à une perturbation des tâches cognitives et de la perception consciente, l’équipe de Stéphane Charpier vient de montrer que ces crises annulent à chaque instant la capacité des neurones corticaux à intégrer de manière fiable et reproductible les informations extérieures. Il s’agit de la première démonstration en « temps réel » d’un mécanisme neuronal participant à l’interruption des mécanismes de la perception consciente lors de crises généralisées. Une étude complémentaire chez de jeunes patients épileptiques sera bientôt réalisée en collaboration avec l’Hôpital Rothschild.

Williams et al. Integrative properties and transfer function of cortical neurons initiating absence seizures in a rat genetic model. In press. J of Physiology.2016

Une persistance de l’excitabilité des neurones lors de coma isoélectriques

Un projet translationnel a montré, chez les patients et dans un modèle rongeur, la persistance de l’excitabilité des neurones corticaux et des réponses corticales à des stimulations sensorielles lors des comas isoélectriques.

Projet Imagerie

Le Projet Imagerie a permis de développer les plateformes du silo imagerie dans le cadre de l’IHU en association avec l’ICM. Ces plateformes sont maintenant complétement opérationnelles avec une entité de gestion associée et des développements de recherches technologiques dans les domaines suivants : imagerie multimodale, plateforme de marche, électrophysiologie intégrée, MEG EEG. Au cours de l’année 2015, le silo imagerie a organisé une série de cours qui ont été un succès. Ces plateformes ont également permis la publication de nombreux articles en soutien du programme de recherche translationnelle de l’IHU.

Cette année, l’arrivée du PET-IRM, premier équipement mixte clinique et recherche sur un site français, contribuera à la fois à la recherche sur les maladies neuro-dégénératives et à l’amélioration des soins. Cette technique d’imagerie innovante permet d’améliorer les performances diagnostiques, de suivre l’évolution des lésions dans le cerveau et de tester l’efficacité des médicaments. Son acquisition a été possible grâce à une levée de fonds exceptionnelle en collaboration avec deux de ses membres fondateurs, l’APHP et la Fondation pour la Recherche sur Alzheimer.

Projet Culture Cellulaire

Le déploiement du Projet Culture Cellulaire est maintenant réalisé et ce programme abouti à l’existence de plateformes avec une entité de gestion associée et des développements de recherches technologiques. Trois plateformes ont développé une activité de service (tarifs) et de développement technologique : Culture Cellulaire et screening, Culture de cellules iPS, électrophysiologie et screening. Le développement d’une approche CRISPR pour la manipulation génétique des cellules souches est en cours.

Une amélioration de l’offre technologique est maintenant disponible par la mise en place d’une deuxième station d’électrophysiologie destinée aux enregistrements extracellulaires des potentiels de champs électriques sur tranche de cerveau (in vitro) ou sur poisson zèbre (in vivo).

Projet Recherche Clinique

Les membres du Projet Recherche Clinique ont poursuivi avec succès les activités de la plateforme de recherche clinique dédiée aux neurosciences. Le CIC et le CET ont réalisé, en 2015, 3000 visites de patients (consultations ou HDJ) dans 80 essais cliniques en cours. Des partenariats privilégiés avec des partenaires privés ont été poursuivis ou initiés.

Projet Soins

Le Projet Soins a poursuivi ses efforts avec le recrutement d’une coordinatrice pour la mise en place avec l’ARS Ile de France du pole handicap Ile de France. Une convention est en cours de signature entre l’ARS Ile de France et l’IHU.

Projet Enseignement

Les actions du Projet Enseignement sont décrites dans le point impacts sociaux économiques (actions entreprises pour la diffusion des connaissances, enseignements). Pour la première fois en 2015, l’IHU-A-ICM a organisé avec le Collège des Ingénieurs l’École d’été « Brain to Market » (Summer School). Scientifiques et ingénieurs ont été réunis pour partager leurs connaissances et de produire un projet commun. La thématique choisie pour cette première édition était la Sclérose en Plaques (SEP). Les participants ont bénéficié de l’intervention de chercheurs et de spécialistes de la SEP, mais également de professionnels issus d’entreprises et de startups telles que Sanofi, Genzyme, Ad Scientiam ou encore Brain e-Novation, entreprises incubées à l’ICM. Guidés par un coach, les participants ont créé en équipes pluridisciplinaires un projet répondant aux problématiques de la pathologie et à fort potentiel valorisable. Ces projets ont fait l’objet d’une évaluation par un jury d’experts et certains d’entre eux sont actuellement en cours d’étude de faisabilité. Cette École d’été, véritable lieu de rencontre pour créer un réseau sur le long terme et catalyseur de projets innovants est un véritable succès et la première d’une longue série à venir.

Plusieurs workshops internationaux ont été organisés ainsi que des programmes d’échanges de cliniciens entre Yale et La Pitié-Salpêtrière, des formations paramédicales, la création d’une bourse de recherche clinique et la Création d’une bourse « compétences stratégiques » grâce à laquelle deux candidats ont été accueillis pour une durée de deux ans, le Dr Shai Rosenberg (Israel) qui a rejoint l’équipe de Jean-Yves Delattre et le Dr Yosuke Kokunai (Japon) qui a rejoint l’équipe de Bertrand Fontaine.

Projet Stratégie

Le plan d’action du Projet Stratégie s’est concrétisé avec l’arrivée du Dr. Bassem Hassan qui a été classé premier dans le cadre de l’appel d’offre (AO) international « nouvelles équipes ». Il est à la tête de l’équipe «Développement du cerveau» et vient de recevoir le prix « chercheur d’exception » de la fondation Paul G. Allen. Le projet scientifique de son équipe est de comprendre les mécanismes du contrôle génétique depuis la spécification cellulaire et de transposer ces approches fondamentales sur des modèles de pathologies.

Projet Bioinformatique/Biostatistiques

Le Projet Bioinformatique/Biostatistiques a démarré au cours de l’année 2013 avec le recrutement du coordinateur scientifique et compte aujourd’hui 7 spécialistes. Cette plateforme œuvre pour le développement de méthodes dédiées à l’analyse de données multimodales (RGCCA) : génétique, génomique, transcriptomique, épigénomique, métabolomique, clinique et neuro-imagerie. L’équipe a également mis en place un pipeline complet (traitement, analyse, interprétation, visualisation) de données de variants génétiques (« gene panel », « whole-exome sequencing »), en liaison avec la plateforme de Génotypage-Séquençage. 30 projets impliquant 20 équipes scientifiques et médicales ont démarré.

Projet Modèles Expérimentaux

Parmi les faits majeurs du Projet Modèles Expérimentaux, l’année 2015 a été marquée par le développement de nouveaux modèles animaux pour améliorer la recherche translationnelle afin de confirmer les cibles thérapeutiques potentielles identifiées. La plateforme ICMice qui dispose de 1500m2 dédiés à la création et au phénotypage de nouveaux modèles animaux, a développé des méthodes d’explorations du système nerveux central et périphérique (ElectroNeuroMyoGramme, ElectroMyogramme, Potentiel Evoqué Somesthésique), des outils pour étudier le comportement animal et pour réaliser de la chirurgie stéréotaxique. Les principaux domaines de recherche développés sur la plateforme sont l’étude des maladies d’Alzheimer, de Parkinson, Epilepsie, Sclérose en plaques, SLA et Huntington.